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• 生技與醫療器材報導 第179期 2014年08月 (文/孫世昌)

    是如夢幻般的海市蜃樓？抑或是打造高階醫療器材開發的香格里拉？為提供境內罹患於現行醫療技術下尚未能獲得解決之「具生命威脅性」或「不可逆漸衰性」疾病患者，能更早近用各種具治療或診斷功能之具技術突破性之高風險醫療器材產品，美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration；簡稱FDA)於今(2014)年4月下旬，乃正式提出了一項新「快速近用上市前審查程序」(Expedited Access Premarket Approval Application；後稱EAP審查程序)；對此，FDA醫療器材與輻射健康中心主管Jeffrey Shuren表示：「能夠實際為國內新創高風險醫療器材之快速近用，提供一個可能方案，我們感到非常高興；而此項快速審查程序，除將可讓開發此類醫療器材產品之廠商，能夠更早並獲得更多與主管機關互動及協調之機會外；我們也預期，就大多數得適用此項快速上市程序之醫療器材，應可提前於『臨床前試驗階段』時，即有機會進入此項程序進行審查」。

    關於此類具技術突破性高風險醫療器材之上市管理，大致上可分成4個階段，包括：EAP指定程序、提繳「數據資料開發計畫書」、對獲指定EAP醫療器材上市申請案進行審查、上市後數據資料之持續收集與監管等；而就各階段中較值注意之點，依時序先後，略摘要如下：

        (一)關於「EAP指定程序」判斷基準：在以「對公眾健康具重要性」此核心概念為基礎之前提下，就EAP醫療器材之指定評估，其判斷基準有：1.其是否擬用於治療、或診斷某種「具生命威脅」或「不可逆漸衰性疾病」之用途：可分從3個面向考慮：(1)該產品是否「意圖」作為治療、或診斷一種具生命威脅或不可逆漸衰性疾病之用？亦即，將從其是否意圖對前述疾病產生效用、或可證實具治療、緩和、預防前述疾病等特定用途等角度進行考量；(2)該疾病是否確具生命威脅性？對此，FDA擬將從「若非阻斷該疾病之發展進程，否則患者將有高度死亡之可能性」此角度進行評估(如：慢性/急性肝炎、心肌梗塞)；(3)該疾病是否確為不可逆漸衰性？此點，FDA將擬從「某種對日常生理功能具實質影響之疾病或不健全生理狀態，若持續不斷，是否終將對該患者生理機能產生不可逆轉之逐漸衰敗之結果」進行判斷；而需注意的是，於此概念下，就「持續性」或「不斷反覆發生」之疾病或生理不健全狀況，其是否落入「不可逆漸衰性疾病」範疇？FDA認為，宜併從其對病患生存、每日生理機能影響、及若放任不管是否終將轉為某種更為嚴重之疾病等因素進行綜合判斷；然而，對「僅短暫存在」或「具自限性」之生理機能不健全情形，則非屬此所稱之「不可逆漸衰性疾病」。2.其能否符合任一項就Unmet Medical Needs所提出之判斷基準，包括：(1)顯示能提供可超越現有其他治療方法且具臨床意義上利益的一種突破性技術：亦即，該產品所包含之突破性技術，具可導引、改善現行對具生命威脅性、或不可逆漸衰性疾病之臨床診斷、治療、緩和或預防方法等潛在利益；(2)無其他經核准之替代治療或診斷方法存在：在視個案而定之基礎上，FDA將檢視當時已獲准之替代性方法來進行判斷(包括：治療、診斷、治癒、緩和、預防或對特定治療措施所採之監控方法)；(3)顯示可超越現有其他已獲准之替代方法且具重要臨床意義上利益：指其具可早期治療、或更精確診斷、或監控所採治療措施之潛在價值，或顯示於安全/功效上具可超越現有其他替代方法之重要性；而值得留意的是，就所稱「利益」一詞，在概念上係涵蓋：i.其功效明顯超越現有其他可得之治療方法、ii.具較其他治療方法更低之風險、iii.可解決其他治療方法所存在且已知之重大缺點、iv.能為無法耐受以其他方法治療之病患提供臨床利益等意義；(4)其可利用性係包含於病患最佳利益中。3.提繳數據資料開發計畫書：內容應包含：(1)擬於上市前/後階段收集之各種「臨床」與「非臨床」數據資料種類、(2)若傾向於上市後階段進行數據資料收集者，應提出證據及合理解釋、(3)產品開發及上市期程規劃等資訊。

        (二) 關於「利益-風險」判斷：在以稍早公布之「利益-風險指引文件」為參考基礎下，對此類產品所進行之「利益-風險」衡量，除將就：1.作成決定時所獲得相關資料於整體上所呈現之不確定性程度、2.部份於上市後階段數據資料加以評估外；於EAP指定評估時，或亦將就：1.上市前數據資料是否能證明其具低度危害性、2.該項產品是否為「非植入式」、3.是否設置「數據資料安全監控委員會」、4.所採上市後措施是否具可快速鑑別嚴重不良反應事件之高度可能、5是否具能按原規劃時程收集與提繳相關數據資料等「非必要」事項加以斟酌(不須特別提出證明，但如自願提出且又能證明者，將增加FDA作成正面決定機會)。

        (三)關於「產品製造」：於審查過程中，若：1.產品製造商具優良品質管理系統、2.無特殊或新製造上問題、3.符合「品質管理系統法規」要求者，FDA或將允許可提繳較少之製造資料。

        (四)關於「附條件核准」：對此，就藉由允許將部分數據資料收集與提繳之時點，稍向後延至上市後階段再進行之方式，來達成讓此類產品能及早上市之目的，或意味著，FDA必須考慮，在不降低對此類產品所應符合之安全/功效法規要求之前提下，依當時所能掌握之有限資訊，對利益-風險衡量上可能顯示較高不確定性之EAP醫療器材，仍作出許可決定所具之潛在風險；因此，為強化對EAP產品安全與功效之把關，於必要時，或將以「附條件核准」之方式(即以將採取某些上市後措施為條件)，來提供另一合理保障，而其相關上市後措施略包括：1.執行特定上市後研究、2.持續回報上市後研究狀況與結果、3.標示特定資訊、4.提繳補充性文件、5.召開小組討論會議、6.行政與強制性措施等。

    除上述措施外，EAP審查程序尚具幾項特色：(一)互動性審查：FDA於審查過程中，將在更謹慎、具高互動性、能預測且可允許納入某些彈性措施之管理態度下，協助廠商完成最終版數據資料開發計畫書之研擬、及產品整體開發效率之提升；(二)高階管理人員參與：若合適，FDA辦公室及所屬中心之高階管理者、資深審查員，將採預先性、共同合作及跨領域之審查方式，來協助EAP產品之上市審查；(三)指派專案管理人：就EAP審查申請案，FDA將指派跨領域專案管理人，專責為：1.該案數據資料開發計畫書審查、2.審查團隊與贊助商間之協調、3.內/外部專家運用等事項提供協助；(四)優先審查：為提前讓病患使用此類具技術突破性醫療器材，FDA將優先審查EAP醫療器材申請案，以預先處理其科學與法規上問題，縮減實際查驗時間。

    整體來說，雖然在EAP審查程序中，部分納入了於突破性創新藥品加速審查中所採之某些措施，但在其為加速具技術突破性醫療器材近用目的下，這項機制，並非單僅是其他相類加程序之整併，而是其後視此類產品本身特性所再進行之量身設計及調整，故本質上，其確屬一獨立且不同之審查程序；不過，就此項新審查程序來說，其真正值得關注之焦點，應在於「如何就於上市前/後階段數據資料之收集，取得正確平衡？」此問題上；對此，我們或可試想，在FDA認為合適而允許得就部分數據資料之收集與提繳挪移至上市後階段進行時，此雖可對廠商提繳上市前數據資料負擔之減輕、及病患何時能近用高品質與安全之EAP醫療器材產生直接影響，但，反面來看，這樣方式，實也同時考驗著主管機關，要如何依其於上市前階段所獲得有限之支持性證據，來進行此類產品整體之利益-風險評估？及又須如何調和在具較高不確定度之情況下，正確作成上市核駁決定之能力；而無論如何，在具高度互動、互信之合作基礎上，此項新快速審查機制之創設，對相關廠商及苦苦等待治療契機之病患來說，仍是一項值得引頸之福音。

參考資料

1. For more information about “FDA proposes new expedited access program for medical devices that address unmet medical needs”, please refer to this website：http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm394294.htm (last visited on July 10, 2014) 

2. For more information about “Expediting Availability of New Drugs for Patients with Serious Conditions”, please refer to this website：http://www.fda.gov/ForConsumers/ByAudience/ForPatientAdvocates/SpeedingAccesstoImportantNewTherapies/ucm128291.htm (last visited on July 10, 2014)

3. About the full text of “Expedited Access for Premarket Approval Medical Devices Intended for Unmet Medical Need for Life Threatening or Irreversibly Debilitating Diseases or Conditions: Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff”, available at this website：http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM393978.pdf (last visited on July 10, 2014)

4. For more information about the “ Innovation Pathway”, please refer to this website：http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDRH/CDRHInnovation/InnovationPathway/default.htm (last visited on July 10, 2014)