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巨群電子報-生醫評析,  2019年7月29日 (文/孫世昌)

       如上一篇文章所提，為支持美國境內各種以細胞為基礎(Cell-Based)之重要治療產品之開發，並實現該國政府於其「全方位再生醫學發展政策架構」所承諾將實現之目標，「美國食品藥物管理局」(U.S. Food and Drug Administration，簡稱FDA)於今年2月中旬，發布了兩項最終版指引文件，而本篇文章，將續就「供嚴重疾病使用之再生醫學療法之加速審查方案」此項指引文件內容，為有興趣業者作重點說明。

       依據FDA先前對外所作說明，其公布此項指引文件目的，主要是為開發供嚴重疾病使用之「再生醫學新興療法」(Regenerative Medicine Advanced Therapy 以下簡稱RMAT)之業者，就其針對RMAT所創設之加速審查途徑規定、於產品臨床開發過程中FDA方面建議應考量之因素、及廠商與FDA下之「生物製劑評估與研究中心」(Center for Biologics Evaluation and Research，簡稱CBER)審查人員於產品開發早期互動機制等部分提供相關說明。現整理如下：

一、適用範圍

（一）此項指引文件中所描述之加速方案，係為促進擬供治療罹患屬於「未被滿足之醫療需求(Unmet Medical Need)」之嚴重疾病之病患使用之再生醫學療法之開發與上市審查。

（二）依文件內容，除「公共衛生服務法」(Public Health Service Act，簡稱PHS Act) (42 U.S.C. 264)及「美國聯邦法規」(Code of Federal Regulations，簡稱CFR)第21篇第1271部分(21 CFR Part 1271)所規定之產品外，此項指引文件就可符合FD&C Act Section 506(g)(8)規定中所定義之再生醫學療法，包括：細胞治療(Cell Therapies)、治療性組織工程產品(Therapeutic Tissue Engineering Products)、人體細胞與組織產品(Human Cell and Tissue Products)、及任何使用此類療法或產品之組合式產品(Combination Products)有適用空間。

（三）在以FDA對Section 506(g)條文之解釋為基礎前提下，就人類基因治療，包括：基因改造細胞(可對細胞或組織產生持續性影響)、異種細胞產品等，或可能可符合再生醫學療法之定義。

（四）此外，若某項「組合式產品」(例如：生物製劑-醫療器材、生物製劑-藥品、或生物製劑-/醫療器材-藥品)，其產品之生物性組成部份，如為一種再生醫學療法，且其對該產品預期功效於整體上提供最多貢獻時(例如：該組合式產品之主要作用模式，係經由生物性產品組成部分傳達或表現)，亦有可能獲得RMAT指定。

二、用詞定義

有關此項指引文件相關用詞及概念，擇要說明於下：

（一）「嚴重疾病或生理條件」(Serious Disease or Condition)

1. 係指與發病有關且對日常生活作息具實質性影響之某種疾病或生理條件(惟該疾病屬「暫存性」及「自限性」之發病時，則非屬此處所稱之嚴重疾病)；此外，前述所稱之發病，其並不一定非得為不可逆性(例如：可為持續性或復發性)；

2. 當某種疾病或生理條件已嚴重到成為臨床上所應加判斷之問題時(基於其對病患之生存、日常生活作息等因素所造成之影響、或該疾病如不加以治療其將從較不嚴重之狀態進展至較嚴重狀態之可能性)。

3. 應注意的是，所有可符合21 CFR 312.81(a)規定中所描述「具生命威脅性」(Life-threatening)之定義者，亦屬此處所指之嚴重疾病。

（二）「未解決之醫療需求」(Unmet Medical Need)

1. 係指某種生理條件，尚無法透過現行可得之治療方法，給予其合適之診斷及治療。Unmet Medical Need包含某些「具迫切需求之特定人群」(亦即無治療方法或僅能以有限之治療方法對其所罹患之嚴重疾病進行治療)、或某些「社會之長期需求」(例如：解決抗生素藥物開發之限制)。

三、供重大疾病使用之再生醫學療法之加速審查方案-相關加速審查途徑介紹
       依文件內容，於2016年12月美國國會修正FD&C Act新增Section 506(g)部分規定，針對「已指定為RMAT之某些再生醫學療法」產品，創設加速開發與審查相關機制。只要是開發為治療、改變、逆轉、或治癒屬於嚴重疾病之再生醫學療法，如能符合相應基準，廠商可選擇包括：快速指定、突破性療法之指定、RMAT之指定等途徑來進行上市。就前述各項途徑，簡要介紹如下：

（一）快速指定途徑(Fast Track Designation)

1. 就某項預期用於治療嚴重疾病之「試驗中新藥」(Investigational New Drug，簡稱IND)，如其臨床與非臨床數據資料可證明，其具有可治療罹患Unmet Medical Need疾病患者潛力時，FDA將接受廠商提出「快速指定」(Fast Track Designation)申請。

2. CBER將依廠商所提交之用以證明該產品具「可治療Unmet Medical Need疾病潛力」之非臨床或臨床數據資料(例如：於產品開發早期階段，就與該項產品功效相關之體外或動物試驗數據資料，可構成證明該項產品具可解決Unmet Medical Need潛力之證據)，來決定是否許可其快速指定申請。

（二）突破性療法之指定(Breakthrough Therapy Designation)

1. 依FDA「突破性療法方案」內容，就某項預期用於治療嚴重疾病之IND，如其初步之臨床證據顯示，該項產品可透過一項或多項具臨床重要意義指標(clinically significant endpoints)，來證明其可實質改善並超越現行既有之治療方法時，則可能具有獲得突破性療法指定之資格。

（三）再生醫學新興療法之指定(Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation）

1. 就某項預期用於治療嚴重疾病IND，如可滿足下述條件，則具獲得指定為RMAT之資格：

(1) 符合再生醫學療法之定義(指引文件Section II)；

(2) 意圖供作治療、修正、逆轉或治癒嚴重疾病使用；及

(3) 初步臨床證據顯示，該項再生醫學療法具有可治療Unmet Medical Need疾病之潛力。

2. 依FDA所作說明，就廠商所提交用以證明再生醫學療法具有可解決Unmeet medical need潛力之初步臨床證據，一般多會期待，是從專門為評估某項嚴重疾病治療成效所設計/執行之臨床研究中所取得。

3. 於某些案例中，透過適當選擇所執行臨床研究之「歷史性對照組」(Historic Controls)，或可能為該治療方法是否具處理Unmeet medical need潛力，提供合適之初步臨床證據；而於另一些案例中，其初步臨床證據之來源，或亦有可能是藉由臨床醫師於治療過程中收集並以系統性方式提供之回顧性研究(或是一系列臨床案例)資料。

4. 有意願廠商應於其提出「IND申請案」或「IND修正案」之時點，同時向CBER提出RMAT指定申請。

5. 於廠商所提交之指定申請案中，應包含下述可支持其RMAT指定之摘要性資料：

(1) 其試驗中產品之描述(包括該項試驗中新藥可符合再生醫學療法定義之理由)；

(2) 支持該項產品所擬治療之疾病或生理條件係屬嚴重疾病之相關討論；

(3) 任何有關使用此種療法治療該疾病之相關風險及利益(如有)；

(4) 該產品可能具治療Unmeet medical need疾病潛力之相關說明；及

(5) 可顯示該產品具可解決屬Unmeet medical need此特定嚴重疾病潛力之初步臨床證據。

6. 就廠商所提交該產品之初步臨床證據，應包含如後內容及相關說明：給藥條件、結果評估、病患監控方法等(針對病患及受試結果描述部分應包括：接受該項藥物試驗之病患人數、臨床試驗設計、執行過程、與分析方法等)。

7. 於收到指定申請案後60日內，CBER將通知廠商是否收到其RMAT指定申請。

（四）優先審查之指定(Priority Review Designation)

1. 就某項已獲快速指定、或突破性治療指定、或RMAT指定之產品，於其提交其上市審查申請之時點，如可符合「優先審查指定」之相關基準時，則或可能具申請優先審查之資格。

2. 依FDA建議，開發廠商可於提出生物製劑上市查驗申請前，在與CBER所進行之會議中，共同討論其產品申請優先審查指定之資格與可能性。

3. 就上述優先審查指定申請案核駁決定之作成，將在主管機關收到產品上市審查申請案後60個日曆天完成( 一旦核准優先審查指定之申請案，則CBER有6個月的時間，就該項BLA申請案或功效性資料補充案進行審查)。

四、臨床試驗設計考量因素

（一）為協助數據資料之開發，以證明此類產品之安全性與功效，CBER鼓勵廠商與其共同合作，來決定於各個臨床開發階段所可能適用之臨床指標，例示如下：

1. 針對用於置換細胞或組織之細胞性或組織性建構物之一種再生醫學療法，CBER認知到：或無可能於上市前進行該細胞或組織建構物之長期性功效評估，故針對此類產品，CBER將考慮或可把短期性功能表現評估，視為是一項新穎且具臨床意義之功效性指標。

2. 一般而言「視覺敏銳度」(Visual Acuity)多被用來作為開發「治療視力損害用途」產品之功效性臨床指標，但在開發治療「萊伯氏先天性黑蒙症」(Leber Congenital Amaurosis，為一種遺傳性視網膜退化，特徵是出生時就有嚴重視覺喪失之情形)之RMAT產品案例中，卻很可能無法得到有關視覺敏銳度顯著改變之統計學上結果，對此，CBER將考慮或可把「對功能性視覺之改善或影響」，視為是一項新穎且具臨床意義之臨床試驗指標，來提供產品功效方面之證據。

       除上述內容外，尚似有以下幾點可稍作補充：

第一、針對突破性療法指定，FDA對其證據要求之程度，乃高於Fast Track Designation，也就是說，如果廠商所提出的是Fast Track Designation申請，主管機關對其所提交之非臨床或臨床數據資料，將僅要求到達可證明「具治療unmet medical need疾病之潛力」此程度即可；然若廠商選擇提出的是突破性療法指定時，則主管機關對其所提交之初步臨床證據，將要求必須到達「可顯示出能透過一項或多項具臨床上重要意義指標，證明該產品可實質改善並超越現行既有之治療方法」此種程度。

        而為使業者了解，CBER將可能核准之突破性療法指定申請案，進一步以例示性方式，提供假設性案例如下：

1. 於利用現行既有治療方法而難以治癒之轉移性乳腺癌案例中，投放由「異體腫瘤細胞株」所分泌表達之「腫瘤專一性抗原」後，與首次於人體受試者所執行雙盲試驗之完全有效試驗結果，具相關性。

2. 於與年齡有關之黃斑部退化之晚期型態案例中，針對視網膜下之「視網膜色素上皮細胞」(Retinal Pigment Epithelium Cells)進行給藥，其與視力或視野之實質改善、或於給藥後1年內病患黃斑部退化部位地圖狀萎縮之面積產生實質縮減結果，具相關性。

3. 於活動受限性之嚴重骨關節炎案例中，於關節內投放懸浮平衡緩衝溶液中之造血幹細胞衍生細胞後，與單獨投放平衡緩衝溶液相比較，其與實質減少疼痛與改善功能等結果，具相關性。

第二、於CBER判斷廠商所提交初步臨床證據是否合適於支持RMAT指定時，其擬考量之因素包括(但不限於)：數據資料收集之嚴謹度、結果之一致性及說服力、病患或受試者人數、臨床試驗執行地點分布、對數據資料之貢獻程度、該疾病之嚴重程度、罕見程度或流行率。另外，CBER也會將潛在可能之偏誤納入考量(例如：於試驗設計或結果評估過程中所產生之偏誤)。而值得留意的是，與突破性療法指定相較，就RMAT指定案，主管機關並不會要求廠商所提交之初步臨床證據，必須達到可顯示該項藥品對於現行可得之其他任何治療方法，可提供實質改善之程度(有關突破性療指定與RMAT指定之比較，可參考附表一)。

       為使業者充分理解，CBER將可能被認為該項產品具解決Unmeet medical need嚴重疾病潛力之申請案，提供假設性案例如下：

1. 於醫學中心治療嚴重與廣泛皮膚燒傷病患所執行之雙盲、單臂試驗研究中，利用同種異體角質形成細胞(Keratinocyte)及以纖維芽母細胞(Fibroblast)為基礎之細胞療法，與大部分治療區域之深二度燒傷傷口之快速且實質之「表皮再生」，具相關性。

2. 於第二期臨床試驗之藥品劑量研究中，對難以治療之「晚期慢性心臟衰竭」病患，利用「同種異體性人類間質先導細胞細胞」(Allogeneic Human Mesenchymal Precursor Cells)於「心肌內」(Intra-Myocardial)進行給藥，相較於現行可得之醫學治療方法，其與劑量依賴性之數項生理檢測左心室功能改善結果，具相關性。

附表一、突破性療法指定與RMAT指定主要特徵比較表

第三、鼓勵廠商於產品開發早期與CBER審查工作人員間進行互動：於產品早期開發過程中，CBER建議，再生醫學療法之贊助商可，與「組織及新興療法辦公室」(Office of Tissues and Advanced Therapies，簡稱OTAT)之審查人員共同參與討論，而業者可透過此類互動，預先取得OTAT方面所提供之早期非強制性法規建議，甚至，還能藉此會議，更進一步就其產品開發早期有關之臨床前試驗研究議題、CMC或臨床開發計劃與主管機關進行必要之預先性溝通。

       整體來說，我們從併合美國政府於今年初所公布之兩指引文件角度觀察，就RMAT相關產品，可整理出幾項管理重點：

一、單獨就RMAT產品本身而言

       針對以細胞(或組織)為基礎之RMAT產品之審查，原則上CBER將套用既有規範下對於生物製劑之上市管理相關規定，而於廠商為其再生醫學治療產品提出上市審查申請前，可先行考慮是否為本身所開發之再生醫學治療產品擇選運用上述各項適合之指定途徑(例如RMAT指定)，來爭取加速產品上市之機會。

二、RMAT結合醫療器材使用之組合式產品管理

       單純就預期用於RMAT之取回、分離或藥物傳遞之醫療器材本身來說，FDA將套用既有規範架構下對醫療器材管理之相關規定進行管理，其可供廠商選擇之上市方式大致有：上市前通報(Premarket Notification)、請求De Novo Classification、上市前許可(PMA)途徑、供人道使用醫療器材豁免(Humanitarian Device Exemption)等途徑。

       在符合法規上所定義「組合式產品」前提下(亦即RMAT結合醫療器材使用之情形)，或可將RMAT與所包含之醫療器材，整體視是為一種Biologic-Led之組合式產品進行管理，此時CBER將套用既有「生物製劑上市申請(即BLA)」相關規定，在與FDA其他中心人員共同諮商前提下，進行評估審查。(詳細可參考作者上一篇文章)

    質言之，因RMAT相關產品本身性質複雜且所含技術特徵各異，除可預見未來產品之多元化發展外，亦勢必大幅增加上市管理上之困難度，而在相關法規環境未明確化前，所造成法規遵循上之不確定感，亦可能間接影響業者開發此類產品意願。而此次美國政府所公布之兩項指引文件，建構並明確化該國境內此類廠品之上市相關機制，對有意開發此類產品業者而言，或可供未來規劃與順利切入美國相關市場之參考。

【文章Part I連結】http://www.giant-group.com.tw/law-detail-746.html
 

參考資料：

1.有關「促進安全且有效之再生醫學新產品開發上市~FDA公布一系列最終版上市管理指引文件」，可參考網站：http://www.giant-group.com.tw/law-detail-746.html.

2.About the full text of the “Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions”, available at：https://www.fda.gov/media/120267/download

3.About the full text of the “Guidance for Industry: Expedited Programs for Serious Conditions-Drugs and Biologics”, available at：https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm358301.pdf.

4.About the full text of the “Draft Guidance for Industry, Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics (2018)”, available at： https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM201790.pdf

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