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巨群電子報-生醫評析, 2020年1月16日 (文/孫世昌)
根據稍早由「歐盟聯合研究中心」(Joint Research Center 簡稱JRC)針對未來AI發展對其重點產業領域(包括：自動化無人駕駛載具、行動醫療及資料探勘等)所可能產生之法規衝擊問題所執行之聯合專案研究計畫成果報告內容，除點出了在行動醫療領域中潛在可能之產品法規管理問題外，並指出，依境內中/小型新創公司所反映意見，就歐盟現行醫療器材管理架構下，對製造商未來所開發出可在健康照護領域中使用之「以AI軟體為基礎」(AI-Based)之創新產品(例如軟體或行動應用程式等產品)，可能會因為較難以判斷此類產品是否屬法規定義範圍內之醫療器材？或者，針對屬「醫療器材」或「體外診斷醫療器材」之此類產品，又應該歸類為哪一種等級之醫療器材等問題？而可能造成業者於法規遵循上存在著高度不確定感及增加此類產品上市之行政程序成本，對此，按筆者於先前系列文章中曾經提到的，為促進AI發展，在法規管理架構面上，歐盟政府所設定的方向是，要打造一個以歐盟本身價值觀為基礎，並考量倫理等面向之一致化法規架構，而在這前提下，對於已不合時宜，或者經檢視鑑別出之相關法規上缺口(或不足處)，歐盟政府自然要逐漸進行補強與修正，而循著這個脈絡，就上述所提由歐盟境內中/小型企業所反映之產品法規遵循問題，歐盟政府果然於今(2019)年5月份，公布了一項新修正版「歐盟規範架構下關於醫療器材之界定與分級指引手冊」(Manual on Borderline and Classification in the Community Regulatory Framework For Medical Devices, version 1.22)文件，針對部分於「電子化醫療領域」(e-Health)中所使用之「軟體」(Software)與「行動應用程式」(Mobil Application，以下簡稱「行動App.」)產品之法規界定與分級，進行了必要之更新並提出原則性建議，而話不多說，以下我們就趕快來看看，這份更新版指引手冊，對於行動App.產品，究作了那些更新？
有關上述指引手冊內容，大致分為11個部分，即針對各類型於法規管理上有疑問之醫療器材產品，依歐盟「界定與分類工作小組」(Working Party on Borderline and Classification，此工作小組係由歐盟執委會主持並由各會員國專家及其他利益相關者代表組成，定期就產品法規上界定與分類問題開會進行溝通研商)所達成之管理上共識，採非窮盡列舉方式定期進行更新，而針對此份更新版指引手冊中與未來AI發展較高度相關之「軟體及行動App.產品界分與分級」部分，整理並說明如下：
(一) 適用範圍：
MDD(現已改為MDR，即Regulation (EU) 2017/745)、與IVDD(現已改為IVDR，即Regulation (EU) 2017/746)規範中所列醫療器材與體外診斷醫療器材之定義範圍。於界定案例內容最為相關之規範性文件，即是由歐盟執委會所發布標題名為「醫療器材法規管理架構範圍內供健康照護領域使用之獨立軟體之資格及分級指引文件(MEDICAL DEVICES: Guidance document-Qualification and Classification of stand-alone software)」(即MEDDEV 2.1/6, July 2016))，其為當某項軟體落入「醫療器材」或「體外診斷醫療器材」之法規定義範圍內時，提供製造商、組織機構及政府單位應如何作成決定之判斷上參考依據(此基準亦同時適用於行動App.)。
(二) 現行架構下「醫療器材」與「體外診斷醫療器材」之法規上定義：
1.醫療器材定義(依新MDR規定)
所稱「醫療器材」者，是指製造商為如下特定醫療目的，預定單獨或搭配用於人體之任何設備、儀器、裝置、軟體、植入物、試劑、物質或其他物品：
- 診斷、預防、監控、預測、預後、治療或減輕疾病。
- 診斷、監控、治療、減輕或彌補傷害或失能。
- 檢查、替換或修訂解剖學、生理學或病理學過程或狀態。
- 透過體外檢驗人體衍生檢體來提供資訊，包括捐贈器官、血液與組織。
以及在人體透過藥物、免疫或代謝途徑無法達成主要預期作用，卻能透過這些方式協助發揮功能。
2. 體外診斷醫療器材定義(依新IVDR規定)
所稱「體外診斷醫療器材」者，是指任何醫療器材包括試劑、試劑產品、校準品、質控品、試劑盒、儀器、器具、成件設備、軟體或系統，無論是單獨使用還是組合使用，其製造目的用於體外檢測來自人體的血液及組織樣本，僅用於或主要用於提供以下一項或數項資訊：
- 關於生理或病理過程或狀態；
- 關於先天性身體或精神損傷；
- 關於醫學病症或疾病之傾向；
- 確定與潛在捐贈接受者之安全性及相容性；
- 預測治療效果或反應；
- 定義或監測治療措施。
3. 依據上述兩項定義，我們可得出，如某項產品欲落入「體外診斷醫療器材」之定義範圍時，則該產品必須先符合醫療器材之定義。
(三) 有關於電子化醫療領域中所使用「軟體」及「行動App.」產品之界分與分級原則：
1. 不具作為醫療器材資格之產品：
(1)供病患與照顧者間在分娩時用於進行聯繫之行動App.：
- 說明：使用此種行動App.可允許儲存於分娩過程中每個收縮時點之資料(待醫療照護專業人員確定婦女正在分娩時)，使用者可加以註並將所儲存之資料輸出至外部網站以擷取照片，其主要之預期用途，是為提改善病患照顧者彼此間通訊聯繫之品質。
- 研商結果：此種用於分娩時供病患及護理人員間溝通上使用之未嵌入醫療器材中之行動App.，僅供資料存儲及簡單查找，不視為是一項醫療器材。
(2) 用於檢視人體解剖結構之行動App.：
- 說明：此種行動App.可讓許使用者檢視人體解剖之圖例，且具有還可向閱讀者介紹解剖學上述語、位置及醫學影像之功能。
- 研商結果：雖然此種行動App.，雖非僅單純用於資料查找，但因其並非直接供為病患醫療上利益使用，故不具作為醫療器材之資格。
(3) 供某項指引文件解釋用途軟體：
- 說明：此項由軟體應用程式組成之產品，可讓使用者能更快地依據疾病之解剖學範圍，針對由國「際防癌聯盟」(International Union Against Cancer)所公布之「惡性腫瘤分類」(Classification of Malignant Tumors，簡稱TNM)國際性文件進行諮詢/閱讀，以對癌症進行分類。而於此項系統中導入下述3種變量：
- 原發腫瘤大小及是否侵犯附近組織(描述為T0、T1、T2等)；
- 所涉及之淋巴結節區域(標示為N0、N1、N2等)；
- 轉移(M0或M1)。
依據上述3種類別/變量之選擇，軟體應用程式將會指出該腫瘤所處之發展階段(即癌症發展程度)。
- 研商結果：除簡單查找功能外，此項軟體並不會對所儲存之電子化國際性參考文件資料作任何處理，而依據MEDDEV 2.1/6指引文件內容，此項產品並不會落入醫療器材之定義範圍內，故不具作為醫療器材之資格。
(4) 用於管理皮膚痣評估之行動App.：
- 說明：可允許使用者拍攝皮膚上痣的照片並進行儲存，如其後觀察所儲存之皮膚痣照片與外觀特徵有隨時間明顯產生可疑變化時，即可將其顯示給醫師檢視，並做進一步檢查。
- 研商結果：此項未被嵌入醫療器材中之行動App.，除儲存功能外，並未對資料進行任何處理，而依據MEDDEV 2.1/6指引文件內容，此項行動App.並不會落入醫療器材之定義範圍內，故不具作為醫療器材之資格。
2. 具作為醫療器材資格之產品及其分級：
(1) 用於處理心電圖之行動App.：
- 說明：可允許臨床醫師於例行性檢查期間檢視病患心電圖歷史記錄，並可查看由分析演算法所產生之完整數據。就與ECG相關之數據及其他補充資料，可透過無線方式進行傳輸與接收(例如：來自於醫院心電圖管理系統資料)，故可更及時、更準確的為病患進行診斷與治療。
- 研商結果：此種供作檢視心電圖之行動App.，依MEDDEV 2.1/6指引文件內容，將會被視為是一項醫療器材，且應符合「第IIa等級醫療器材」規定(Directive 93/42/EEC, Annex IX, Rule 10)。
(2) 用於傳遞及管理認知促進療法與康復計畫之軟體：
- 說明：此項軟體係被設計用來傳遞及管理認知促進療法與康復計畫，並可被用來治療各種神經創傷(Neurotrauma)、神經退化、及神經精神系統性疾病。
- 研商結果：依其預期目的，亦即對疾病、傷害、或障礙之治療，此項軟體將會被視為是一項醫療器材，並應符合「第I等級醫療器材」規定(Directive 93/42/EEC, Article 12)。
(3) 用於資訊管理及病患監控軟體：
- 說明：此項產品是以軟體為基礎(Software-Based)之系統，其中包含：「資訊管理系統」及「病患監控平台」。此項軟體之資訊管理元件，目的是用於 遞送與存儲醫療器材數據資料及 由輔助性病床邊設備所產生之設備診斷資訊，至醫療紀錄與臨床資訊系統。而病患監控平台 目的是用於 允許醫療照護專業人員可從遠端來諮詢某位病患之狀況，並於遠端檢視其他相關判斷標準或重要之即時性病患數據資料 波形圖與警報，以有效利用此類資訊，來支持臨床決策並及時提供病人合適之照護服務。
- 研商結果：
- 關於「臨床資訊系統」部分：依MEDDEV 2.12/6指引文件內容，臨床資訊系統並不具作為醫療器材之資格。
- 關於「病患監控平台」部分：如果該項軟體並未對數據資料進行相關處理，或所執行之功能，僅限存儲、存檔、聯繫、簡單搜尋、或無損壓縮者，並非屬醫療器材；然而，假如由監控平台系統所發出之警報內容，可指示使用者與床邊設備進行互動時，則在這樣的情況下，其可能會被認為將會影響床邊設備之使用而被視為是一項醫療器材，且其分類，適用Directive 93/42/EEC, Annex IX, Rule 2.3規定。
(4) 用於皮膚痣評估之行動App.：
- 說明：可允許使用者拍攝皮膚上痣的照片，然後將其存儲及進行比較。此項App.是以圖像處理演算法為基礎，針對皮膚上痣的掃描照片，提供詳細評估(包括所掃描的痣是否為黑色素瘤)，以協助皮膚癌之早期診斷。
- 研商結果：此項未被嵌入醫療器材中之App.，它使用電腦影像處理技術來對皮膚痣的掃描照片進行評估，故此產品是基於為病患醫療上利益而對資料進行處理並非單僅是儲存而已，而依MEDDEV 2.1/6指引文件內容，某項用於評估皮膚痣之行動App.，具作為「第I等級醫療器材」獨立軟體之資格(Directive 93/42/EEC, Annex IX, Rule 12)。
(5) 以基礎體溫為基礎用於協助受孕之產品：
- 說明：此項產品，是一種可測量口內基礎體溫(BBT)並加以記錄，使用每日BBT及月經天數來追踪月經周及並進行排卵預測。而一旦從使用者端取得足夠之輸入資料，其即會根據經製造商所聲明並經驗證後之演算法，計算使用者之受孕狀態。
- 研商結果：該項預期供作協助受孕使用之產品，應具作為醫療器材之資格，依據 MDD Annex IX, MDD Chapter I, Clause 1.2及1.4規定，此項設備，將被視為是一種「侵入性主動式醫療器材」，並分類「第I等級醫療器材」(Directive 93/42/EEC, Annex IX, Rule 12)。
(6) 使用由病患所輸入之數據資料為基礎而用於協助受孕及避孕之獨立行動應用程式：
- 說明：此一獨立軟體應用程式，結合了日曆/規律方法、身體基礎溫度(BBT)法、與子宮頸粘液法來：(i)避孕、(ii)標示最適於受孕之時間。使用者輸入她的數據資料(月經首日、以普通體溫計測量之BBT、與子宮頸黏液稠度，以獲得受孕空窗期。
- 研商結果：此項產品係製造商預期擬用於避孕或協助受孕用途，應具作為醫療器材之資格。而依據MDD Annex IX Chapter I, Clause 1.2及1.4，Chapter II, Clause 2.5，Chapter III, Clause 4.2內容，此種獨立軟體將被認為是「主動式醫療器材」，且應分類為「第IIb等級醫療器材」(Directive 93/42/EEC, Annex IX, Rule 14)。
(7) 用藥決策支援軟體：
- 說明：此項產品為一種軟體，其所輸出之資訊，可供醫療照護專業人員用來優化與最適化個別病患之用藥治療計畫，例如：給予建議以刪除特定藥品來避免可能之藥物交互作用，或強調藥品之副作用、或針對先前所未治療之疾病提供可能之治療選項等。
- 研商結果：基於此項軟體乃預期用於預防、監控、治療或緩減疾病之用途，故應具作為醫療器材之資格。
在檢視完上述歐盟新公布之更新版「醫療器材之界定與分級指引手冊」後，雖然不知道讀者們有何感想或心得？但從下述幾點來看，筆者是感到有些可惜：
(一) 更新版指引手冊未及引用歐盟新MDR及IVDR定義：
我們於檢視歐盟於今年5月所發布之更新版指引手冊內容後可發現，於其內容中所援引不論是「醫療器材」抑或是「體外診斷醫療器材」之定義，仍是舊版本醫療器材管理指令及體外診斷醫療器材管理指令之定義，對此，假設一個比較可能的情況是，也許是歐盟政府打算等到新MDR與IVDR全面實施後，才會一次性地將內容更正為新版MDR及IVDR中的定義吧？而不論如何，基於本次觀察結果，此或可作為相關業者後續觀注之重要方向之一。
(二) 更新版指引手冊仍使用舊歐盟指令中分類規定而未及引用歐盟新MDR對應條文：
依據上述筆者所整理之內容，眼尖的讀者們或許並不難發現，就評估具作為醫療器材資格產品之進一步分類部分，於歐盟本次所公布之更新版指引手冊中，其仍是援引將廢止之Directive 93/42/EEC之相關條文規定，發現這樣的情況，也讓筆者因感到好奇而回頭再次去檢視在歐盟所提出之新MDR附件中相應規定，而結果是，相關的產品分類規定確實存在，這也就是說，上述情形，確實只是屬於尚未依新MDR內容進行更新，而非屬在新MDR中無相應規定或者是將改以其他規範性文件進行管理之狀況，至於細部條文是否有作更細緻或不同之修正？建議有興趣的讀者們，可自行下載其官方版文件進行比較。而一個同樣的問題，對於歐盟並未於今年所發布之更新版指引手冊內容中，一併更新其先前所援引之舊醫療器材產品分類規定，其所持理由是否跟筆者於上一段落中所猜想的原因一樣？又或者是背後有其他更好的理由？從手邊的資料來看，尚不得而知，但不論如何，此對可能落後半拍的歐盟AI發展及行動醫療領域新創產品之上市與管理而言，出現這樣的觀察結果，可能會讓看見這情形且原打算進入歐盟市場的醫療器材業者，不由自主的放緩其原定步調。
(三) 更新版指引手冊似尚未將帶有「自我學習」或「可能會隨時間改變或增加功能」等特性之以AI為基礎之軟體或行動App.產品之界定或分類原則納入
說到這第三點，其實本來是筆者原本預計最想觀察到的內容，只可惜在整理過程中，筆者始終無緣見到在這份更新版文件中有任何針對「以AI為基礎軟體或App.產品」相關界分或分類規定的蹤影，是筆者過份期待了？還是在這個先進國家均已搶著開發以AI為基礎相關產品的時機點上，還不到適合的修正或正式納入管理的時間？而緩一步想，確實，要想在既有規範架構中，全面解決此類產品於法規遵循上所遭遇之問題，似乎並不是一個可以在短時間內就能圓滿解決的法規管理上挑戰，所以，如果說應該以更客觀的角度來看的話，我們也只能說，這份更新版指引手冊在內容上，雖然尚有許多不盡人意之處，但就現階段而言，應該是一份在新/舊法規交替及因應歐盟AI技術發展趨勢下所產生之「過渡性文件」(因為至少它處理了部分軟體與行動App.產品之法歸遵循問題)，而至於歐盟「界定與分類工作小組」是否會在其後續所召開之定期性會議中，針對帶有「自我學習」或「可能會隨時間改變或增加功能」等特性之以AI為基礎之軟體或行動App.產品之法規管理相關問題進行討論？並進一步將界定上或分類上較困難之產品納入此份「界定及分類指引手冊」中供外界參考？值得對開發此類產品感興趣者，持續保持高度之關注。
參考資料
- For more information about the “The European Commission releases an updated Borderline Manual for medical devices”, please refer to this website：https://www.hlregulation.com/2019/06/19/the-european-commission-releases-an-updated-borderline-manual-for-medical-devices/
- About the full text of the “Manual on Borderline and Classification in the Community Regulatory Framework For Medical Devices (version 1.22)”, available at this website：https://ec.europa.eu/docsroom/documents/35582
- About the full text of the “Directive 93/42/EEC”, available at this website：https://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CONSLEG:1993L0042:20071011:en:PDF
- For more information about “Working Party on Borderline and Classification”, please refer to this website：https://ec.europa.eu/growth/sectors/medical-devices/current-directives/specific-areas-development_en
- About the full text of the “Regulation (EU) 2017/745 of the European Parliament and of the Council of 5 April 2017 on medical devices, (amending Directive 2001/83/EC, Regulation (EC) No. 178/2002 and Regulation (EC) No. 1223/2009 and repealing Council Directives 90/385/EEC and 93/42/EEC) ”, please refer to this website：https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX%3A32017R0745
- For more information about “Regulation (EU) 2017/746 of the European Parliament and of the Council of 5 April 2017 on in vitro diagnostic medical devices and repealing Directive 98/79/EC and Commission Decision 2010/227/EU ”, please refer to this website：https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/ALL/?uri=uriserv:OJ.L_.2017.117.01.0176.01.ENG
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