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• 生技與醫療器材報導 2015年01月(文/孫世昌)

    在新藥開發成本大幅增加與多項生物專利藥品保護期限屆至等壓力下，發展生物相似性藥品所可獲取之龐大商機，也讓其成為近年各國際藥廠必爭之地；而於此趨勢下，對持續促進此類藥品開發並優化其相應法規環境之歐盟來說，在其為更進一步催化全球此類藥品產業活絡及避免執行不必要臨床試驗等新近規範思維下，於今(2014)年10月23日時，正式公布其最終修正版「生物相似藥品指引文件」(Guideline on similar biological medicinal products)，除將置換上一版文件外，亦擬藉此增加推動如後幾項措施之力道，包括：(一)將允許於所執行之「體內非臨床試驗及「臨床試驗」中，使用「非歐盟經濟體區」(Non-European Economic Area)主管機關核准之「比對藥品」(以下稱Comparator)；(二)將在以過往管理經驗為基礎之前提下，對：1.產品用詞定義、2.建立生物相似性基本原則、及3.於劑量學/給藥途徑/配方要求提出明確聲明；(三)提出簡化上市程序等；而預計，此項新修正指引文件，將於2015年4月30日起，正式生效。

    關於上述最終修正版指引文件內容，共計3部分，而值觀察者，約略有如下幾點：

        (一)目的&適用：先就此項新文件所欲達成之基本目的來說，其主要有二：第一，是明確聲明「生物相似性藥品」基本概念；第二，是將列舉並描述可適用於此類藥品之各項一般性原則。而再就此文件之適用，除要求廠商於「產品開發流程設計」與執行「比對性試驗研究」上，應依循此項新文件所提出之各原則外，就「含有生物技術衍生蛋白質並以之作為其主要活性成分之相似性生物藥品指引文件-品質方面議題」(EMA/CHMP/BWP/247713/2012)及「含有生物技術衍生蛋白質並以之作為其主要活性成分之相似性生物藥品指引文件-非臨床與臨床方面議題」(EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev)此兩份指引文件中相關規定，亦建議應一併加以考量；此外，尚須注意的是，就此類藥品「是否可與已上市參照藥品相互替換使用」之建議，並不包含在主管機關基於「為作成此類藥品上市核駁決定目的」所為之審查評估範圍內。

        (二)生物相似性藥品研究法：理論上，雖然「生物相似性概念」(Concept of Biosimilarity)應可套用在任何生物藥品之開發上，但就開發者是否真能成功開發出一項生物相似性藥品？則須視其是否：1.具備可製造出相似於已上市參照藥品產品能力、及2.可採令人信服之方式來證明兩者在各性質特徵上確實十分相近等條件；基此，廠商除應廣泛鑑別與比較兩藥品於物理化學及生物學方面特性外，其本身，尚應具備能解釋兩者間所存在任何差異而必需之知識；而於此認知下，此文件即建議開發者，應特別留意：1.就「標準學名藥研究法」(Standard Generic Approach)，因此類藥品具更複雜之特性，故基本上，已不再適合作為可用以證明兩生物藥品間是否確實相似之研究方法；2.就所採「生物相似性藥品研究法」(Biosimilar Approach)是否合適？將視當下最新分析方法、製程及能用以比較評估兩產品臨床試驗模式之可得性等因素而定；3.生物相似性藥品研究法較易套用在已高度純化之產品，而就其他具更複雜性質之生物藥品來說，則具較高困難度；4.就所含主要活性成分，須在分子層次及生物特性上，與已上市參照藥品主要活性成分相似；5.於「劑量學」及「給藥途徑」等方面，應與已上市參照藥品相同；6.就為改善或提升功效所為修改(如：Glycooptimisation)，非屬生物相似性藥品研究法範疇；7.就觀察出之有利差異(如：具較低不純度或免疫原性)，並不會妨礙生物相似性之建立等事項。

        (三)建立生物相似性之各項原則：可分幾部分說明：1.開發計畫部分：建議宜採「階段式研究法」設計，並應從物理化學及生物學方面特性分析開始著手；2.非臨床體內試驗與臨床試驗研究部分：建議應視前階段執行之物理化學/生物學特性分析結果，及於「非臨床體外試驗」中所取得之支持性數據資料而定；3.臨床試驗目標：應處理於前階段研究中所觀察出存在於兩藥品間之任何差異，並應比較兩者於臨床上是否具相近似之功效表現；4.比對性試驗研究目標：主要是為排除任何可影響兩藥品間安全、功效與品質相似性有關之差異，且在考量為檢測各種潛在差異而設計之方法、試驗終點與(或)受試群體等因素下，尚應具備足夠之敏感性。

        (四)已上市參照藥品之選擇：就得做為一項「已上市參照藥品」者，原則上，應屬依修正後歐盟第2001/83/EC指令第8條規定，獲得EEA主管機關許可後之已上市生物藥品；不過，若申請者可提出合適之佐證性數據資料時，亦可例外接受廠商於所執行之「體內非臨床試驗」及「臨床試驗」研究中，選用「非經EAA核准」(Non-EEA Authorized)藥品來做為Comparator。

    於上述各項原則中，似有幾處，應值再作進一步瞭解：

        (一)提出簡化上市程序

    為落實歐盟政府「減少執行不必要臨床試驗」之理念，於文件中，乃藉特別提示廠商：「於特定情況下，或無必要執行以確認性目的而為之臨床試驗」之方式，來做為一項可同時「實踐前述理念」與「加速此類藥品上市」之具體措施；而從規範面角度來看，其背後所據之管理思維，似應是以「縮減開發此類藥品時程」，來當作政府達成鼓勵廠商「朝減少不必要臨床試驗方向來設計其產品開發計畫」目標之對價；換言之，在前述文字並非僅單純作為一項提示，而是可視為是一項實質簡化上市程序之扼要性描述前提下，就其申請之提出，EMA即建議廠商，除可與其事先討論外，於能滿足：1.可從所執行之物理化學特性、生物活性/效力及整體PK/PD特徵等比對性試驗研究所產生之數據資料中，清楚推導出兩者於安全與功效上確相近似；2.於評估產品「不純度整體特徵資料」及「所使用賦形劑性質」後並未引起於安全或功效上之疑慮等條件下，即有能讓其產品得以提前上市之高度機會。

        (二)得選用non-EEA核准藥品來做為Comparator

    除簡化程序外，為促進此類藥品發展，EMA亦於文件中強調另一項措施，亦即，將可接受申請者於所執行之「體內非臨床試驗」及「臨床試驗」(不論是否需執行)中，使用Non-EEA核准藥品來做為Comparator；對此，有幾件事項必須先加以瞭解：1.基本要件：根據文件內容，就經EEA以外之其他國家主管機關核准上市之藥品，其僅在當地主管機關「具與EMA所採科學及法規相近似標準」此條件下(如：ICH成員國)，才有接受得選用其做為Comparator之可能性；2.是否能代替已上市參照藥品：在廠商負證明義務前提下，將要求申請者提出合適之「橋接性資料」(Bridging Data)，以建立並証明所選用之Comparator與經EEA核准已上市參照藥品之關聯性；3.橋接性資料：原則上，須包含從能同時比較所開發藥品、EEA核准之已上市參照藥品、Comparator等3項藥品之各分析試驗而來之數據資料(如：結構或功能性資料)；另外，亦可提供從同時比較前3項藥品之臨床PK與(或)PD橋接性研究而來之數據資料。故整體來說，從EMA一面放寬對廠商選用已上市參照藥品限制之同時，也一面藉要求廠商提出橋接性資料之方式，來維持其對此類藥品安全、功效與品質上應有之標準此角度思考，或不難發現，在大力推動此類藥品全球發展之過程中，並未以犧牲民眾用藥安全來做為其未來產業經濟快速成長之代價。

    總上述，在全球各國多面臨財政預算緊縮及新創藥品開發成本與困難度正不斷增加之情況下，就歐盟為大力推動境內及全球生物相似性藥品發展所提出之簡化程序、與放寬對此類藥品在選用已上市參照藥品上限制等措施，除有助於：1.減輕財政負擔、2.提高國內製藥技術水準及產品品質、與3.提供民眾更多用藥選擇外，並得回頭再將之做為業者製程技術再創新與新生物藥品商業化量產之有利基礎；而更重要的是，不論歐盟基於上述利益而採取任何法規調整或寬鬆考量，其重要性或優先順序，皆未(也不應)逾越需保障大眾用藥安全與品質此基本價值。

參考資料

1. For more information about the “Facilitating global development of biosimilars”, please refer to this website：http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/10/news_detail_002201.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 (last visited on Dec. 10, 2014)

2. About the full text of the “Concept paper on the revision of the guideline on similar biological medicinal product”, available at this website：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/11/WC500117987.pdf (last visited on Dec. 10, 2014)

3. About the full text of the “Overview of comments received on ‘Draft guideline on similar biological medicinal products’(CHMP/437/04 Rev.1)”, available at this website：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Overview_of_comments/2014/12/WC500177967.pdf(last visited on Dec. 10, 2014)

4. About the full text of the “Guideline on similar biological medicinal products(CHMP/437/04 Rev.1)”, available at this website：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf (last visited on Dec. 10, 2014)