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生技與醫療器材報導 第156期 (文/孫世昌)
根據今(2012)年5月底國內之一項報導指出，位於中部某醫療院所之醫療團隊，已透過臍帶血幹細胞移植方法，成功治癒一名罹患「慢性肉芽腫病」(Chronic Granulomatous Disease)之幼兒病患；據負責治療之主治醫師表示：「過往以投予抗生素及干擾藥物來暫時延長病患壽命之作法，僅能治標，而唯有施行血液幹細胞移植手術，才能從根本上治癒此種罕見疾病；故在與家屬溝通後，我們遂向民間臍帶血銀行找尋可吻合之臍帶血，並於短時間內，完成臍帶血幹細胞移植；目前，該病患術後之恢復情況良好，其體內已可產生出可正常抵抗外來微生物之嗜中性白血球」；由此可知，此項移植手術之成功，除可讓大眾對臍帶血之實際運用及功效，不再僅止於想像外，亦讓國內其他罕見遺傳疾病與重大損傷(如脊髓損傷)病患及家屬，看見了另一道希望之光。
由於近年間，全球再生醫療領域在研發可修復或替換功能不正常組織、器官之技術方面，正以驚人之速度躍進；以歐盟為例，自執委會於2007年公布第1394/2007號規則(Regulation 【EC】 No.1394/2007)，並於同年底由「歐洲藥品管理局」(European Medicines Agency；簡稱EMA)首次核准了由Kiadis Pharma公司所開發之ATIR產品後(用於避免急性移植物抗宿主病)；至今年初，已有超過50項產品提出申請，此顯示，歐盟近來為促進此類產品開發所採之各種措施，似已有了不錯的成效；不過，基於此類產品所包含之技術及科學領域多元，故其於分類時，易產生業者自行解讀與主管機關判斷上，兩者未必一致之狀況；為降低分類管理上之不確定性，EMA於今年4月時，另公布了一份由「新興治療產品委員會」(Committee for Advanced Therapies；簡稱CAT)所研擬之「新興治療產品分類意見反應報告書」(Reflection Paper on Classification of Advanced Therapy Medicinal Products)，以讓大眾知悉其現所採之產品分類程序及實際執行情況；而由於，此份意見反應報告書，對未來擬於歐盟境內銷售此類產品之廠商來說，將有助於其事先掌握EMA對某些於規範上可能重疊(或不易區辨)之產品之分類趨向及可能之規範模式，故以下，將就此份報告書中與體細胞治療或組織工程產品分類有關之部分，扼要加以說明。
關於上述「新興治療產品分類意見反應報告書」內容，其較重要部分，大致包括：(一) 產品分類之法律基礎、(二) 產品分類之科學基礎、(三) 產品分類評估時應提繳之資料等，為便於理解，現簡要將其分述於後：首先，關於「產品分類之法律基礎」，依報告書內容，就歐盟境內新興治療產品(Advanced Therapy Medicinal Products；簡稱ATM產品)之上市管理(涵蓋再生醫療產品)，主要依歐盟第1394/2007號規則處理(法源依據)，並將此類產品區分為：(一) 基因治療產品(不贅述)；(二) 體細胞治療產品：係指可「同時滿足」如後兩項特性之生技醫療產品：1.包含或由經「實質改造」之細胞或組織所組成之產品，故不論是原本之生物特性、生理或結構等性質，皆已發生改變；或者，該細胞或組織並非依其原本所具之功能使用；又或者，其於接受者體內所產生之功效，非與其原本在捐贈者體內所可產生之功效相同；2.可透過該細胞或組織本身之藥理學、免疫學或代謝機能，來發揮治療、預防或診斷人類疾病等功效(依歐盟第2009/120/EC號修正指令)；(三) 組織工程產品：係指：1.含有或由「經工程化處理」之細胞或組織所組成之醫療用產品、2.具有可作為再生、修補或置換人體組織等用途之特性；與(四) 組合式新興治療產品：係為一包含或部分與醫療器材嵌合而成之醫療產品等四大類。
其次，是關於「產品分類之科學基礎」，依報告書內容，與體細胞治療及組織工程產品分類有關之科學基礎大致有兩部分：(一) 聲稱之產品作用模式：關於申請者所「聲稱之產品作用模式」(Claim on the Mode of Action)，對查明某產品將作為何種疾病之治療、預防或診斷之用？或判斷其是藉該細胞或組織本身之何種功能來發揮產品之再生、修補或置換等療效而言，具關鍵地位；同時，CAT補充，就申請者所提繳之科學證據，可以是「開發過程中所產生之數據」，亦可以是「最新科學文獻」(為補充說明性質)；(二) 體細胞治療與組織工程產品之科學判斷基準：對皆含有細胞或組織之「體細胞治療產品」與「組織工程產品」來說，CAT認為，在區分判斷上，兩者之分水嶺，在於所含細胞或組織是否「經工程化處理」？而要判斷其是否確「經工程化處理」，則需進一步視其是否可符合如後任一項基準而定，即：1.實質改造：乃指因開發者為讓某細胞或組織獲得可發揮產品預期功效所必備之機能，而於產製過程中，對其進行人為改造，使其生物特性、生理功能或結構等方面特質，產生了實質變化(如基因改造或以生長因子刺激分化等)；2.非同源使用：係指細胞或組織非依原所具之基本功能使用、或其在接受者體內所產生之功能非與原本於捐贈者體內所產生之功能相同(如利用前驅細胞【由人類骨髓細胞衍生】來治療其他病患之心肌梗塞或其他血管性疾病)。
再者，關於「產品分類評估時應提繳之資料」，依報告書內容，應提供之資料包括：1.活性物質資料、2.完成品資料、3.產品作用模式/預期用途說明文件、4.產品開發狀態摘要等；而至目前為止，EMA方面已公開向大眾徵詢對此類產品於評估分類上之建議，並將於綜合相關意見後，以之作為未來調修相關規範時之重要參考。
在簡單檢視過「新興治療產品分類意見反應報告書」內容後，就歐盟對ATM產品管理、及CAT於分類上所採之科學性判斷基準，理論上應可有較清晰之概念；不過，除上述內容外，仍有幾點必須補充：(一) 就「非實質改造」技術方法CAT保留調整之空間：依報告書內容，就實質改造之科學性判斷，於ATM產品管理規則附件中，乃以「負面表列」之方式，列舉出各種「非實質改造」技術方法(如：切割、碾磨、塑形、離心、浸泡於抗生素溶液中、照射輻射線、細胞分離處理、濃縮或純化、過濾、低壓乾凍、冷凍、超低溫冷凍及玻璃化處理等)；而由於此種表列方式，非採窮盡列舉法，故在「應以科學證據為判斷基礎」之原則下，就其他未列入表中之技術方法，CAT保有調整之空間；(二) 細胞培養技術亦為一種實質改造技術：依上述說明可知，於各種「非實質改造技術」中，並未包含細胞培養，對此，CAT於報告書中指出，雖然細胞培養技術並不必然會導致細胞外觀上明顯之變化，但確有試驗證實，大部份「貼附生長型」之細胞株，其生物特徵、生理功能或結構，將會因培養過程中所必須反覆進行之「貼附」及「去貼附」處理，而於表型上產生永久性改變(尤其是細胞表面蛋白)；故，就用以增殖細胞所使用之培養技術而言，在進行ATM產品分類時，或將會被考量為一項實質改造技術；(三) 組織工程產品治療效果之評估CAT乃採整體性判斷原則：依報告書內容，於「組織工程產品」之分類判斷上，其治療效果(如再生-修補-置換)，亦為CAT所考量之重要因素之一，而從臨床實務之角度來看，一產品之再生/修補/置換等治療效果，或將會彼此相伴或接連發生(如移植軟骨細胞來置換人體所損失之軟骨，且隨後必將接連產生軟骨之修補及再生等效果)，故於評估上，CAT將會把各可能治療效果視為一體，從整體性角度進行評估，而不會將其拆分，逐一進行判斷。
總言之，在這股開發再生醫療產品之風正吹向全球各角落之際，透過觀察前述國內功治癒罕見遺傳病患之案例及CAT意見反應報告書後，似有幾問題值得思考：其一，是國內臍帶血幹細胞之發展及運用，是否正處於將走入臨床實務階段之際？其二，應如何適切「橋接」產/學/研資源，以協助各種再生醫療技術及產品之現實化？其三，此類性質高度複雜之產品，除在分類及管理上須相對謹慎外，就如何避免不必要爭議此項問題，上述CAT之判斷方法與意見，或許值得稍加琢磨、參考。
參考資料：
1. 關於「罕見慢性肉芽腫 病童移植幹細胞獲新生」之新聞報導，可參考網站：http://www.libertytimes.com.tw/2012/new/may/25/today-health3.htm (最後瀏覽日：2012年06月10日)。
2. About the full text of “Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal products”, available at this website： http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2012/04/WC500126681.pdf (last visited on June 10, 2012)
3. For more information about “Reflection paper on classification of advanced therapies released for public consultation”, please refer to this website：http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/04/news_detail_001505.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 (last visited on June 10, 2012)
4. About the full text of “Regulation (EC) No.1394/2007”, available at this website：http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2007:324:0121:0137:en:PDF (last visited on June 10, 2012)
5. About the full text of “Directive 2009/120/EC”, available at this website：http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2009:242:0003:0012:EN:PDF (last visited on June 10, 2012)
6. The complete list of scientific recommendations on classification of ATMPS can be found at:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000301.jsp&mid=WC0b01ac05800862c0 (last visited on June 10, 2012)
7. About the “Procedural advice on the provision of scientific recommendation on classification of advanced therapy medicinal products in accordance with Article 17 of Regulation (EC) No 1394/2007”, please refer to this website：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2010/02/WC500074745.pdf (last visited on June 10, 2012)
- 本文章同步於生技與醫療器材期刊第156期刊載,詳細可至網站:tw.zinio.com/search/index.jsp Zinio電子書平台下載~
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