為保障大眾健康 FDA將阻撓IVDMIAs發展？－Alex's Biolaw & Regulation Plaza

生技與醫療器材報導2011/08/01(文／孫世昌)

今（2011）年初，美國食品藥物管理局（FDA）「醫療器材與體外診斷醫療器材評估與安全辦公室」（Office of In Vitro Diagnostic Device Evaluation and Safety；簡稱OIVD）官員Joshua Levin，針對業者所提出的兩項IVDMIAs上市申請案提出重要看法。兩項IVDMIAs上市申請案一為蛋白質定量多樣化免疫親和性質譜分析平台（稱為PepCa10），另一為醣蛋白異構物定量分析免疫晶片陣列平台（稱為SDIA）他表示，依美國FDA再細緻化後的體外診斷多重指標分析醫材管理政策，現階段對IVDMIAs醫材的上市管理，著重於此類醫材其分析結果的「再現性」（Reproducibility）檢驗、及在臨床試驗時所選取的病患群體是否合適。他指出：「未來，希望在美國境內發展以蛋白質體為基礎（Proteomics-Based Tests）的檢驗醫材產業，妥善處理風險問題才是真正的關鍵」。此類藉複雜數學演算公式，解釋人類基因及蛋白質分析結果的醫療器材，確實可對臨床醫療決策帶來不少幫助。但由於此類儀器所產生的結果，無法讓使用者或醫師「立即理解」或「一望即知」該結果所代表的臨床意義，且其在人體臨床試驗方面，亦未經主管機關進一步驗證。為保障病患的醫療安全，FDA決定有必要研擬一份「體外診斷多變量指標分析」（In Vitro Diagnostic Multivariate Index Assays；簡稱IVDMIAs）指引，以正式將此類醫療器材納入既有的規範下管理。

各界意見仍多最終版指引仍未出爐

不過，由於FDA於2007年中旬公佈修正版指引草案後，各界對其意見仍多，因此，導致指引文件至今仍遲遲未出爐。無論如何，FDA對此類由實驗室自行開發的「體外診斷多變量指標分析」儀器的安全性、準確度與效度方面的管理，究竟如何認定？未來將採何種規範態度？都將對製造商及病患醫療權益產生一定的影響。因此，對於FDA稍早公佈的IVDMIAs指引文件修正草案，及最後版本可能修正的方向，有進一步觀察與瞭解的必要。有關上述修正版IVDMIAs指引草案，其內容大致包括：前言、規範目的、定義、適用範圍、上市途徑、人道使用與產品標示等部分；本文將就其中較重要的規定，簡要說明與整理如下。首先，就其「基本管理態度」而言，依據指引草案內容，FDA對境內IVDMIAs的上市管理，主要以該器材「日後將做何種用途」（功能面考量）及其將可能產生「何種醫療上的風險」（安全面考量）作為上市管理時的判斷標準。

對IVDMIA類醫材管理暫以「非硬性」管理方式

此外，指引草案中，FDA將病患所需承擔的醫療風險及製造商所需付出的法規遵循成本等因素加以考量後，提出「最小影響」的管理概念。也就是說，未來主管機關對IVDMIA此類醫療器材的管理，將暫以「非硬性」管理的方式（即此份指引文件於規範屬軟法性質），要求製造商擔負相關的責任及義務。為了使指引所進行的軟性管理措施不致形同虛設，指引草案中明文，針對該文件中所援引的法令或條文，主管機關仍將嚴格要求製造者切實遵守。其次，針對「定義」部分，FDA對IVDMIAs醫療器材的定義如下：所謂 IVDMIA乃指該醫療器材具如後特徵：（a）其乃用以解釋單一（或特定）病患經檢測後，產生多種數值的結果（如等級、分數（Score）或指標等），且透過各種不同數值進行分析的目的，為預防、診斷疾病（或其他生理條件）或緩和治療之用。（b）經此類儀器所產生之結果，其最終使用者「無法一目瞭然」（Non-Transparent），且亦無法單獨解釋」。

IVDMIAs多被歸類為第二或第三級

雖然，FDA欲藉上述定義，嘗試為IVDMIAs類醫材勾勒出可能的形貌，但目前實務上所發展出的醫療器材，其於功能或分析方法上多為組合方式。為避免徒增管理上困擾，FDA於指引草案中，就實務上已開發且認屬IVDMIAs的醫療器材列舉說明如後：（1）乳癌發生基因表現圖譜分析（Gene Expression Profiling Assay）檢測儀器；（2）整合式定量結果分析儀：利用「多重免疫螢光分析原理」取得某種定量數值，用於診斷病患罹病風險或條件的醫療器材。（3）病患罹病風險或條件的檢測分析儀器：一種可透過整合性分析病患年齡、性別、及其多種基因的基因型（Genotype）等條件，進行罹病風險分析的醫療器材等。而除了上所列舉的各式醫療器材外，針對自行開發IVDMIAs-LDTs實驗室，因其開發製造行為與製造醫療器材的廠商相類，因此，依「聯邦食品藥物化妝品管理法」規定，FDA對於由各實驗室自行研製，並用於：（a）特定檢測分析試劑、（b）一般診斷用試劑、（c）一般診斷用實驗室儀器、（d）其他實驗室測試設備、或（e）管控等醫療器材有管轄的權限。

從「最終用途」及可掌控的「安全與功效」進行判斷

在「上市管理」部分，有幾項重點：第一、是要求製造商或販售業者於上市銷售前30日內，須填具並繳交一份由FDA所發布的2892制式文件，於其中列舉該醫療器材的相關資訊。亦即如同其他受規範的醫療器材一樣，美國政府要求IVDMIAs製造商仍應向主管機關登記，並詳細表列、鑑別其所具有（或其已上市銷售）的此類醫療器材。第二、是就IVDMIAs的分級上，乃將從該器材的「最終用途」及可確實掌控的「安全與功效」等角度進行判斷（大部分IVDMIAs多被歸類為第二或第三等級）。第三、對於被判定為第二級的IVDMIAs，製造者須於上市前，向FDA通報（FDCA Section 510（k）），若被判定為第三級，製造者必須向FDA提出上市前查驗申請（即Premarket Approval；簡稱PMA, 21 U.S.C.§360e）。第四、依研究的性質，製造商應就試驗階段使用的醫療器材，向主管機關申請核發「試驗免責」證明（Investigational Device Exemption；簡稱IDE）；但對於某些IVD試驗案例中（如利用盲測對可溯性數據資料進行研究測試）或可免此要求。

對「臨床試驗」與「上市」階段提出不同要求

最後，「產品標示」部分，其主要乃就「臨床試驗」與「上市」兩不同階段分別進行不同要求，先就臨床試驗階段而言，FDA要求業者就其所進行測試的產品，應標示「僅供人體試驗階段之用」及「此項儀器產品之表現特性尚未被建立」等文字。就上市階段來說，要求製造者應於所開發產品上標示：（a）專利商標名稱、（b）該檢測方式名稱、（c）用途或所使用檢測技術、（d）警告或預防措施聲明、（e）製造商及公司地址等。此外，為協助境內製造商切實遵循指引草案中的各項要求，FDA也特別於指引草案中明文，於最終指引文件公布12個月後，對應遵循510（k）、或PMA上市途徑，而須向FDA提繳相關文件的製造商，主管機關將額外給予6個月的寬限期。而自最終指引文件公布後18個月起，對其他尚未取得許可或上市核准的製造商，將要求遵守指令中的相關規定。最終版IVDMIAs指引文件，預計將於今年年底前正式公布。

FDA將為保障大眾健康阻撓IVDMIAs發展？

日後，美國FDA對於IVDMIAs醫療器材的管理，雖暫將以指引文件此種軟性規範模式，但值得注意的是，其即將公布的最終版指引，在廣納國內專家意見後，似將朝幾個方向進行調整。其一，考慮該檢測方法是否將對病患身體造成侵入性損害？其二，就產生診斷上誤差時（此類儀器往往具有較高的變異數值），受檢測病患所將承受何種不利益（如罹癌與非罹癌的診斷誤差）？其三，是針對利用相同技術（或相同檢驗方法），但作為不同臨床用途的IVDMIAs醫療器材，其可能帶來不同的檢測風險，擬做更細緻化的判斷與考量。無論如何，主管機關對擬上市醫療器材所進行的風險等級評判，勢必對業者法規遵循費用及相應進行的試驗分析成本造成衝擊；對小型企業主來說，還可能須面對產品總開發成本提升及商業策略調整等諸多挑戰。因此，前開問題是否將打擊業者開發此類醫療器材的意願，或進一步減損FDA為保障大眾健康照護而規範IVDMIAs醫療器材的美意？對美國境內或正處發展階段的我國醫材產業來說，將是後續值得關注的焦點。