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巨群電子報-生醫評析, 2019年9月16日 (文/孫世昌)

        上一篇文章，為已為讀者就中國大陸「國家衛生健康委」於今(108)年3月底所公布「體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法」(試行)之內容，稍作了介紹，而在中國大陸政府擬明確區劃體細胞治療「技術」與「產品」兩不同管理方式之規範思維下，前述管理辦法主要是把境內進行可供治療「尚無有效干預措施」或「嚴重威脅生命及影響生存品質」等疾病之體細胞療法臨床研究之「醫療機構」納入管理；而就此類具商品化價值產品之上市，中國大陸政府稍早亦由「食品藥品監督管理總局」(China Food and Drug Administration，簡稱CFDA)，於107年12月18日以2017年第216號令，正式公布了一項「細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)」(以下簡稱技術指導原則)，以其現行藥品管理規範為基礎，明確將細胞治療產品於研究/開發過程中所應注意之各項原則詳細加以規定，並就細胞治療產品之安全性、有效性與品質管控等部分，訂定相應技術要求。有鑑於此項技術指導原則，對體細胞療法臨床研究後段具價值商品化價值(或潛力)產品(或衍生產品)之銜接，具重要意義，且對讀者掌握中國大陸細胞治療技術與產品規範架構，亦有助益，故以下，將扼要就此項技術指導原則加以綜整說明。

       有關中國大陸政府稍早所公布之「細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)」，其內容，主要有7個章節，大致包含此類產品之藥學研究、非臨床/臨床研究及品質/風險管控等部分，現說明如下：

(一) 規範目的：

       依此項文件說明，其說明，隨著幹細胞治療、免疫細胞治療技術及臨床研究快速發展，這類型產品可為一些嚴重及難治之疾病提供新的治療思維與方法，故為規範並導引此類高差異性產品可確實按照中國大陸現行藥品管理規範進行研究、開發，故特別制訂本項技術指導原則，就此類產品之安全性、有效性與品質/風險管控等事項，明定其一般性原則及相關技術要求。

(二) 用詞定義：

       有關本項技術指導原則中所使用之重要用詞，定義如下：

1. 「原始材料」(Raw Materials)：是指生產過程中所使用之所有生物及化學材料(不包括輔料)。

2. 「生產過程細胞」(Ancillary Cells)：係指用於製備病毒載體等，可發揮包裹輔助作用且不注輸給Recipient之細胞。

3. 「成瘤性」(Tumorigenicity)：係指細胞接種動物後，於注射部位與(或)轉移部位，由該經注射接種細胞本身形成腫瘤之能力(亦即所接種細胞本身形成腫瘤之能力)。

4. 「致瘤性」(Oncogenicity)：係指將細胞裂解物中所含之化學物質、病毒、病毒核酸或基因及該細胞成分，於接種動物後導致該被接種動物正常細胞形成腫瘤之能力(亦即接種物【細胞與/或裂解物】促使正常細胞轉變為腫瘤細胞之能力)。

(三) 適用範圍：

1. 依本項技術指導原則內容，所稱之「細胞治療產品」係指：「用於治療人類疾病，其來源、操作及臨床試驗過程，均符合倫理要求，並按藥品管理相關法規進行研發及申請註冊之源自人體之活細胞產品」。

2. 就作為輸血用途之血液成分、已有規定的/未經體外處理的造血幹細胞移植、生殖相關細胞、及由細胞組成之組織/器官類產品等，均無本項技術指導原則之適用。

(四) 藥學研究：

       針對藥學研究部分，其所提出之相關原則如下：

1. 一般性原則：

I. 基於此類產品所含之細胞本身具有體內生存、自主增殖與(或)分化能力，故於其藥學研究及品質管控等方面，均需充分考量上述基本特徵，且同時，此類產品應符合藥品品質管制之一般性要求，而作為臨床試驗用樣品之生產過程，亦必須符合現行「藥品生產品質管制規範」之相關規定。

II. 此類產品之產製，應建立整體性程序管控系統，嚴格管制生產用材料品質並建立相應操作規範，以避免可能之污染(或交叉污染)。

III. 應依所開發產品本身特性，綜合評估捐贈者細胞應用之合理性。

IV. 於收集細胞前應對捐贈者進行篩檢，包括：健康狀況之全面性檢查、病原性微生物感染篩檢及調查於危險疫區停留之情形等。

2. 生產用材料：

I. 應建立良好之生產用材料品質規範管控系統(因將直接關係到此類產品之品質)。

II. 上述所稱「生產用材料」，係指用於製備此類產品之物質或材料，包括：細胞、培養基、細胞因素、各種添加成分、凍存液、基因修飾/改造用物質與輔料等，其相關要求如下：

a. 細胞：

a) 捐贈者細胞：就捐贈者細胞來源，應符合中國大陸國家相關法令及倫理要求，捐贈者細胞之獲取、運輸、篩選、檢驗或保存等操作步驟 應經研究驗證，並以此為基礎，訂定明確之規範與要求，例如：捐贈者細胞之特徵、培養情況、培養代數、生長特性、保存狀態、保存條件及檢驗情況等。

b) 生產過程細胞：原則上就生產過程細胞(例如：生產病毒用細胞)，乃要求其來源及培養歷程，均應清楚可稽，且具適當之安全風險管控措施。

b. 其他生產用材料：

a) 原材料：於選擇原材料時，應考量其使用之必要性、合理性及安全性(例如：導致細胞突變或引發過敏反應等非預期性影響之可能性)。

b) 就經基因修飾/改造之產品，要求需明確說明於基因修飾/改造過程中所使用之基因物質材料來源、組成及品質管控情形；不過，鑑於基因修飾/改造用物質亦可作為最終產品之組成物質之一，故亦要求其必需同時滿足藥品生產品質管理之相關規定。

c) 輔料：建議宜選擇經主管機關核准可用於人體之輔料，否則需就所使用未經核准過之輔料，進行全面性評估及研究，而對於新型輔料，則要求應執行適當之非臨床安全性研究。

3. 製備工藝與程序控制：

I. 依本項技術指導原則內容，稱此類產品之「製備工藝」，係指從Donor獲得原始細胞到將細胞成品注輸進入Recipient體內之一系列體外操作過程。

II. 建議應就所使用之工藝進行研究及驗證，以證明其可行性及穩定性。

III. 要求產品開發者所使用之生產工藝，於設計上，應避免細胞發生異常或非預期性變化，並符合去除雜質之相關要求；另外，尚應建置操作步驟、控制參數、內控指標及廢棄標準，就生產過程進行全程管控。

4. 容器及密閉系統：

I. 建議此類產品開發者應就於生產過程中供樣品與(或)成品保存使用之包裝容器及密閉系統進行安全性及相容性評估，並說明使用之合理性，以避免因保存所造成產品品質上之非預期性變化。

II. 建議就做為「運輸用途」之次級包裝容器(非直接接觸細胞治療產品)或材料，亦應經驗證(例如：遮光性、密封性)。

(五) 非臨床/臨床研究：

       此部分可再分為兩次小部分說明，其一為非臨床研究部分，而另一則為臨床研究部分，分述於下：

1. 非臨床研究部分：

(1) 一般性原則

A. 研究評估內容：

a. 指明此類產品之物質組成及作用機制，與傳統小分子藥物、大分子生物藥品不同，故傳統非臨床研究評估方法無法完全適用於此類產品。

b. 點明此類產品之非臨床研究評估，將取決於其所含之細胞類型及臨床用途，並與其細胞來源、產製過程、基因修飾/改造及所含非細胞成分等因素。

c. 由於此類產品多元，不同產品之治療原理、體內生物學行為、臨床應用各異，且又具高度之不確定性，故建議應依「具體情況具體分析」原則進行研究評估，並應將ICH之「生物技術藥品之非臨床安全性評估指引文件(S6)」作為非臨床研究評估時之參考依據。

B. 動物物種選擇：

a. 建議應選擇合適動物物種進行研究試驗，且該動物對所開發產品之生物反應應與預期人體反應相近似。

b. 基於免疫功能正常動物在給予人源細胞時，很可能會出現免疫反應，故於此種情況下可採下述模型進行試驗：

Ÿ 給予受試動物免疫抑制劑；

Ÿ 選用遺傳性免疫缺陷之動物；

Ÿ 人源化動物；

Ÿ 於免疫豁免部位給藥；

c. 於某些情況下亦可考慮採用動物源性替代品進行評估。

d. 因此類產品具有與疾病環境間作用機制複雜、侵入性給藥途徑等特性，故或可考慮採用疾病動物模型進行試驗。

C. 受試物分析：

a. 應提供受試物分析資料。

b. 基於此類產品於給藥前或可能還需經一系列操作步驟，故建議，於完成前述一系列操作後，應對受試物進行品質檢測(包括：細胞形態、總活細胞數、細胞存活率、顏色、細胞以外之其他外來性異物等)。

(2) 藥效學研究：

A. 建議應採用可靠方法來驗證此類產品之基本治療機制。

B. 試驗設計應將所開發產品之作用機制、疾病週期長短及給藥方式等因素納入考量，並結合產品本身特性及所含細胞存活之時間。

C. 建議宜採用相關之體外/體內模型來完成藥效學研究。

(3) 藥物代謝動力學研究：

A. 建議宜聚焦在目標細胞於體內之增殖、生物分子之表達與(或)分泌、及與宿主組織之交互作用(例如：此類產品之非細胞成分(輔料成分)、及由所分泌生物活性分子引起之組織反應)等部分。

B. 研究內容可包括(但不限於)下述面向：

a. 細胞之分佈、遷移、歸巢。

b. 細胞分化。

c. 對經基因修飾/改造操作人源細胞之特殊考量。

(4) 安全性研究評估：

GLP遵從性要求、安全藥理學試驗、單次給藥毒性試驗、重複給藥毒性試驗、免疫原性和免疫毒性試驗、致瘤性/致癌性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、特殊安全性試驗、其他毒性試驗等。

2. 臨床研究部分

(1) 受試者保護：

A. 就此類可持久(或永久)發揮作用、採侵入性給藥等特徵之高風險產品，宜選擇預期可從該治療中獲得利益之病患來做為受試者。

B. 當選擇病患做為受試者時，建議尚應考量其所罹患疾病之嚴重程度、病程階段、及現有治療方法等因素，如確實無法獲得有效治療時(尤其是不可治癒或危及生命之疾病)，則選擇該病患接受臨床試驗即屬合理。

(2) 藥物代謝動力學：

A. 強調不適合以傳統藥物代謝動力學研究方法來進行此類產品之藥物代謝動力學研究。

B. 建議應盡可能就所開發產品於人體內之過程進行相關研究。

C. 建議開發者應對其所可能採取之研究方法及可行性進行討論，並於該產品預期活性過程中，重點檢測其所含細胞之活力、增殖與分化能力、體內分佈/移轉及相關生物學功能。

(3) 臨床有效性：

A. 建議應在目標適應症之人口群中執行，且應有足夠之樣本數量、合理之對照組，並宜選擇具臨床意義之終點指標。

B. 臨床試驗應提供可產生預期療效之臨床給藥方案、治療效果持續時間、及對目標人口群所可能產生之預期利益與風險。

C. 可使用過往經驗證或普遍被認可之指標作為替代性終點(該替代性終點應與治療之有效性相關且具臨床意義)。

D. 如所開發產品之有效性，需仰賴長期維持其輸入細胞之生物活性時，則臨床試驗觀察時間，宜按該產品之預期生物活性進行設計，並應提供長期性病患follow up計畫。

(4) 臨床安全性：

A. 建議安全性監測應貫穿該產品之整體研發過程。

B. 除針對「預期性」及「非預期性」安全問題所執行之一般性檢查與監控外，亦可就「細胞治療產品特定之預期性安全問題」加以評估，例如：急性或遲發性輸注反應、細胞因子釋放綜合征、自體免疫反應、移植物喪失功效(或產品喪失活性)、移植物抗宿主反應等。

C. 建議於臨床試驗及產品上市後等階段，除症狀記錄及常規性臨床檢查外，尚應注意某些重要變化，包括：免疫反應、免疫原性、感染及惡性轉化等。

D. 建議於臨床試驗方案中，應包含停止執行試驗之標準及風險評估方案。

       除上述非臨床/臨床試驗研究應注意之相關原則外，讀者們應可再多留意一下本項文件中就此類產品「品質」與「風險」管控所提出之相關建議，如下：

(一) 整體研發過程之風險管控：

1. 由於此類產品之風險，在相當程度上取決於：細胞來源、類型、性質、功能、生產工藝、非細胞成分、非目的細胞群體、生產過程中污染與(或)交叉污染之預防，及治療方式與用途等，而不同產品之製備與使用方式，或將對病患帶來不同程度之風險，故建議應就不同產品訂定相應之風險管控方案。

2. 於評估所開發產品之整體風險時，建議應考量如：細胞來源、細胞操作程度、細胞增殖、分化、遷移能力、培養時間、細胞存活狀況/培養代次、非細胞成分毒性作用、物理/化學處理或基因修飾/改造造成細胞特性改變之程度、組合式產品、引發免疫反應能力、使用方式等因素。

3. 於產品研發過程中，應綜合各風險因素進行分析評估，並將分析結果用於：

Ÿ 確定與產品品質及安全性有關之風險因素；

Ÿ 確定所需非臨床及臨床數據資料之範圍與重點；

Ÿ 確定最小化風險措施

4. 建議應就所開發產品建立追溯管理系統，以確保從最初之Donor端至最終之Recipient端全程之產品可追溯性。

(二) 藥學研究之品質管控：

1. 品質研究

Ÿ 建議開發者應選擇各生產階段具代表性樣品來進行品質研究(例如：最初分離之細胞、製備過程中細胞或成品)。

Ÿ 建議上述品質研究應包含：細胞特性分析、功能性分析、純度分析及安全性分析等部分，並視產品本身特性可另納入其他相關研究。

2. 品質管控

Ÿ 建議開發者應建立品質管控策略。

Ÿ 一般而言，針對此類產品所採之品質管控，可包括：鑑別、生物學效力、純度、雜質、細胞數量及一般性檢測(例如：無菌、Mycoplasma、內毒素、外觀、細胞以外之其他外來性物質)等。

Ÿ 就某些於給藥前尚需經一系列操作步驟之產品，建議於開發時宜模擬給藥過程進行相關研究，而如前述給藥前之一系列操作步驟需在醫療機構執行時，開發者應明確說明其操作步驟及注意事項，以指引臨床專業醫療人員正確操作及使用其所開發之產品。

(三) 建立風險管理方案：

1. 建議開發者應制訂「風險管理方案」並於其中說明常規藥物警戒及產品之可追溯性，且亦應就給藥、個體化製備、或於輔助治療中所可能產生之療效與安全性差異等因素加以考量(就操作流程亦應制訂標準SOP)。

2. 指出此類產品可能會需要執行某些長期特定之研究來監測與評估特定之安全性問題(例如：感染、免疫原性/免疫抑制及惡性轉化)。

3. 一般而言，對高風險細胞治療產品，原則上宜安排相應足夠之病患Follow up期間(如有必要或甚至應安排病患終身Follow up)。

4. 建議宜視所開發產品本身所具之生物特性，評估是否需進行特定之流行病學研究。

       截至目前為止，根據其他資料顯示，至2018年3月底， CFDA已至少受理了十幾件CAR-T細胞治療臨床試驗案之申請，相關業者包括：南京傳奇(為該國境內首家獲得CAR-T臨床試驗核准之公司)、成都銀河生物、上海恒潤達生生物、科濟生物、博生吉安科細胞技術、上海明聚生物、上海優卡迪生物、北京藝妙醫療等多家公司(主要適應症多集中在白血病、淋巴癌等血液腫瘤領域)，故由此可知，自CFDA正式發布細胞治療產品研究與評價技術指導原則，明確化CAR-T等細胞治療產品管理方式時起，至2019年初又進一步為細胞治療技術劃定臨床研究之實際應用申請途徑後，中國大陸政府已為其境內細胞治療產業之未來發展，札下一定根基，且也讓相關業者個個摩拳擦掌、躍躍欲試，至於其後續是否真會如外界所預期那般的快速成長？此類產品之開發成本、安全性、品質及其主管機關是否能在短時間內快速累積起其管理能量與經驗，皆是重要關鍵，而不論如何，中國大陸政府明確化細胞治療產品與技術管理規範之作法，確實是為其他國家廠商所研發之細胞治療產品(或技術)，開啟了另一扇商業化上市之大門。

【文章Part I連結】http://www.giant-group.com.tw/law-detail-768.html

參考資料：

1. 有關「總局關於發佈細胞治療產品研究與評價技術指導原則的通告(2017年第216號)」文件，可參考網站：https://www.cmde.org.cn/CL0058/6886.html。

2. 有關「細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)」文件，可參考網站：https://www.cmde.org.cn/CL0112/6927.html。

3. 有關「細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)相關問題解讀」文件，可參考網站：http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1790/220083.html。

4. 有關「為規範並促進細胞治療臨床研究發展-中國大陸公布體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)草案」文章，可參考網站：http://www.giant-group.com.tw/law.html。

5. 有關「中國CAR-T細胞治療可能賽道超車」，可參考網站：https://iknow.stpi.narl.org.tw/post/Read.aspx?PostID=14340。

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