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• 生技與醫療器材報導 第160期 2012年11月 (文/孫世昌)

    伴隨於2014-2015年間，全球有多項生技專利藥品之專利保護期限將屆，故，各先進國家政府及業者，現無不蓄勢以待；據IMS估算，至2011年時，全球生技藥品銷售額已達1,570億美元，而其中，就生物相似性藥品之銷售成長率，亦達到122.8%；因此，不難預見，在新藥開發正面臨成本增加、各國醫療財政預算普遍縮編及龐大生技藥品市場利潤即將釋出等因素影響下，未來全球生物相似性藥品之發展，業已形成一股不容忽視之趨勢。

    而為因應上述全球生物相似性藥品市場競爭下之需求，並要在保障大眾用藥安全及促進產業發展等前提下，強化對此類藥品之上市管理及法規範遵循，相較於其他先進國家(如美國)，歐盟政府於近年間，除公布了「EMA為協助利用集中化上市程序而提出生物相似性藥品上市申請廠商之程序上建議指引文件」(EMA Procedural advice for users of the centralised procedure for similar biological medicinal products applications)外，亦針對含有單株抗體(Monoclonal Antibodies；簡稱mAbs)之生物相似性藥品之開發，另公布了「含有單株抗體之生物相似性藥品指引文件-臨床與非臨床議題指引文件」(Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Monoclonal Antibodies – Non-clinical and Clinical Issues)草案，其主要目的，除擬針對用途較廣，但於複雜度及潛在風險可能較高之含有單株抗體之生物相似性藥品之開發，為業者提供查驗上可能之建議外，且似亦有打算進一步導引將此種生物相似性藥品，成為其下階段產業發展上可能之重點產品之一之傾向；而有鑑於，此份新指引文件，對正開發並擬於歐洲境內上市某種含有單株抗體之生物相似性藥品之業者來說，或可能產生某程度之影響，故以下，本文將進一步就該文件內容中較具重要性之部分，約略加以說明及介紹。

    關於上述新指引文件草案，其內容中，較值留意之部分，大致包括：適用範疇、非臨床/臨床試驗研究、上市後監督管理等，現簡要分述於下：
    首先，關於「適用範疇」部分，依文件內容，其適用上之重點，約略有二，分別是：其一，此份新指引文件草案之規範標的，乃係為「含有單株抗體」 並「以之為產品主要活性成分」之「擬上市生物相似性藥品」，故，就藉由改變產品所含mAbs之結構(或功能)，來獲致其臨床功效之提升、或產生完全不同臨床效果之所謂「下一代」mAbs生技蛋白藥品，則非落於此份指引文件適用範疇內；其二，此份新指引文件草案，主要係針對此類藥品之「試驗設計原則」及「非臨床/臨床試驗」階段，於查驗評估上所應注意之事項，提出可能建議。
    其次，關於「非臨床/臨床試驗」部分，原則上，可再分為「非臨床試驗」及「臨床試驗」兩塊來分別予以說明；先以前者來說，其建議重點有三：第一、此階段產品開發策略，宜採「階段式研究法」；第二、就各項「非臨床」試驗之執行，在順序上，應先於「臨床」試驗；第三、於執行「非臨床」試驗之第一步，應從「體外」非臨床試驗研究著手，並應以此，作為其後應選擇執行何種「體內」非臨床試驗之判斷基礎；而另外，就其他「非臨床試驗」上所應考量之事項，依順序，尚有如後建議：第一步驟(體外試驗)：乃建議申請者，除應使用同一批在數量上具合適性之產品進行試驗外，亦應將後述幾項分析納入：1.與標的抗原結合分析；2.與三種典型Fc-gamma受器、FcRn及補體(C1q)結合分析；3.與Fab/Fc相關功能分析；第二步驟(體內試驗之判斷與決定)：就判斷是否有進行「體內」非臨床試驗之必要上，建議宜將如後各項因素納入考量：1.存在著從未於已上市參照藥品中檢測出之品質影響因素；2.與已上市參照藥品之試驗數據相較，兩者存在著明顯差異；3.兩產品於配方上之差異等；此外，於認有提出「體內」非臨床試驗數據來進行佐證之必要時，就動物品種選擇、所採研究模式等事項，亦應一併考量；第三步驟(體內試驗)：就動物實驗之設計，建議宜朝獲得最多可用之科學性證據此方向思考，同時，亦應一併將實驗動物3R原則納入考量；而就比對兩產品間PK與PD所進行之試驗，亦應儘量採取「量化式」比對法。
    而再就後者來說，其建議重點有二：第一、此階段之產品開發，應採階段式研究法；第二、就兩產品間所擬執行之比較性臨床試驗是否合適，原則上，將以申請者所擇選之已上市參照藥品，來作為判斷基礎；此外，就其他「臨床試驗」上所應考慮之事項，依順序，亦尚有如後建議：第一步驟(藥動/藥效學試驗)：建議申請者，宜先從「對兩產品間PK性質之比較性試驗」著手，並同時應將如後事項納入考量：1.臨床試驗前/後步驟之關聯性；2.安全性及所開發mAb之PK特性(如半衰期)；3.於其他指引文件中所作之各項要求等；此外，就疾病與病患特徵、已上市參照用mAbs之PK特徵、劑量及給藥途徑等事項，亦將會成為影響主管機關對申請者所採之PK試驗策略是否合適之重要因素；而同時，此文件也指出，於PD試驗中，PD markers可為兩產品間相似性之建立帶來一定之助益；第二步驟(臨床功效/安全)：於無法呈現出兩產品間具相似之臨床功效時，建議可嘗試透過合適之隨機化、平行樣本群來進行比較性臨床功效試驗；此外，就臨床安全試驗部分，乃強調為評估其臨床開發計畫時之重點，並建議可聚焦於兩產品敏感度及不良反應發生頻率差異之比較............(未完待續)

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