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• 生技與醫療器材報導 170期 2013/09 (文/孫世昌)

    據歐洲藥品管理局(European Medicines Agency；簡稱EMA)月前所發布之一項官方消息指出，為促進其境內生物相似性藥品之開發與產業發展，於今(2013)年，公布了一項經修正之「含有以利用生物技術所開發之蛋白質來做為其主要活性成分之生物相似性藥品：臨床/非臨床議題指引文件」，並展開相關意見之徵詢；而關於前述指引文件內容，除針對此類藥品於開發上所應遵守之非臨床/臨床要求，提出說明及建議外，在EMA以本身所累積之相關經驗及資料為基礎之前提下，對：證明「臨床可比性」試驗過程中所使用之各種藥效學標記、於功效性臨床研究替代性指標與合適受試病患群體之選擇、免疫原性研究之試驗設計等部分，亦作出相關之補充；而根據近期內EMA所發布之相關資訊顯示，除上述文件及於去年底完成修正並公布生效之「含有以利用生物技術所開發之蛋白質來做為其主要活性成分之生物相似性藥品：品質議題指引文件」外，在EMA認知到，基於此類藥品於結構及性質之複雜性，就其先前所制訂之各指引文件，仍須與業者所使用之最新開發技術，盡可能保持一致；甚至，就最初所提有關此類藥品之各項概念，亦有必要視實務狀況，做更明確說明等前提下，於今年5月時，亦另行公布了一份最新修正版「生物相似性藥品指引文件」(Guideline on Similar Biological Medicinal Products)草案，其主要目的，即是針對此類藥品之各項概念及用以建立生物相似性之一般性原則，作出相應之調修並置換上一版已不合時宜之指引文件；而由於，此波調整，對正開發此類藥品並擬於歐盟境內上市之業者及其利益來說，其影響似不容忽略，故以下，本文將針對此項新修正版指引文件草案，扼要作一整理及說明，以預先掌握其可能之管理走向。

        關於上述修正版「生物相似性藥品指引文件」草案內容，大致可分為3部分，包括：基本規範架構/適用範圍、法源依據及一般性原則等，現簡單歸整於後：

        首先，關於「基本規範架構及適用範圍」部分，依新修正指引文件內容，其重點分別有：1.基本規範架構：(1)就開發新生技藥品之廠商，或得選擇聲稱，其所開發之新產品，乃「相似」於某種已上市參照藥品；(2)於可證明兩不同藥品間具相似性質之概念基礎下，主管機關應依歐盟第2001/83/EC號指令第10(4)條、及同指令附件-I(Part II, Section 4)規定，就採前述方案申請上市之產品，制訂相關規範；(3)為取得可證明兩產品間，於品質、安全及功效等方面皆具相似性質之科學性數據，故有必要執行各項比對性試驗；2.適用範圍：(1)此份文件，僅就生物相似性藥品之相關概念及可適用之一般性原則，提出必要之說明；(2)強調由主管機關所為之上市評估，於概念上，並不包括對業者所開發之此類藥品，提出其是否可用以替代所選擇之已上市參照藥品此種建議。其次，有關「法源依據」部分，依其內容，乃點明，就此類藥品之「上市管理」與「數據資料要求」等部分，係以「經修正之歐盟第2001/83/EC號指令附件-I(Part II, Section 4)、「同指令第10(4)項條文」與「歐盟第726/2004號規則」中相關規定，為其法源依據；而就開發此類藥品須注意之其他事項，可另參考其他兩項Overarching指引文件。再者，是「一般性原則」部分，其主要重點，除強調此類藥品之上市管理，原則上，應基於針對兩藥品之品質特性、生物活性、安全性與功效等方面之各種合適之比對性試驗，來證明兩產品間，確具生物相似性外；亦特別點出，雖然，理論上，生物相似之概念，可廣泛套用在生技藥品上；不過，若要成功開發出此類藥品，則尚須視：第一、其是否確具生產與已上市參照藥品複製版本藥品相近似產品之能力；第二、其是否能提出合適之科學性證據；第三、其是否具可針對試驗研究過程中所出現之任何差異提出合理之科學性解釋所需之相關知識等條件而定；而事實上，對前述條件之滿足，EMA亦簡單提出了幾項原則，如：1.標準學名藥研究法，並「不適於」套用在結構及性質皆具較高複雜度之生物相似性藥品；2.生物相似性藥品研究法應以執行合適之比對性試驗為其基礎；3.比對性試驗之科學性原則，應以對於開發或產製過程中所生任何差異之潛在影響進行合適之科學性評估為基礎；4.就為提升產品功效所做之人為修飾，並「不適於」套用生物相似性藥品研究法；5.於劑量學及給藥途徑方面，應與所選擇之已上市參照藥品一致；但，就因使用不同配方或賦形劑所導致之差異，仍須提出合理解釋；6.就此類藥品之安全性及功效，應加以證明之；7.就任何提供給病患之特定生技藥品，應予以鑑別並完整記錄之(尤其是品牌名稱及批號)。

        於大致瀏覽過上述文件內容後，理論上，就日後EMA對此類藥品之所將採之管理態度及可能走向，或可略有一較清晰之概念，然而，除上述事項外，似尚有以下幾點，亦值得留意：

        (一)已上市參照藥品之選擇

        依文件內容，可略分從「基本原則」、「例外情況」與「橋接」等面向，來加以掌握EMA之管理思維；首先，從「基本原則」此部分來看，EMA即明白點出：「得作為已上市參照藥品者，其須為一項，依經修正之歐盟第2001/83/EC號指令規定，取得歐盟主管機關許可且已於境內上市之生技藥品」，故，就可作為「比對物」之已上市參照藥品，原則上，其必須是一項經歐盟主管機關核准，且已於境內上市之生技藥品，而至於，業者是否得選擇「非歐盟主管機關」核准之已於其境外上市之生技藥品，來做為各試驗研究之比對物？EMA則保留了一定程度之判斷空間；而對此，就前所謂之「例外情況」，EMA並非採取絕對排除之管理態度，而相對地，其在促進此類藥品全球化發展及避免執行不必要之臨床試驗等理念下，改借「橋接」此項機制，來保留具價值之產品，而事實上，對於得橋接之要件及如何成功進行橋接，EMA皆有說明，先以前者來說，其要件略為：1.該比對物係由ICH成員國主管機關核准；2.於僅單純與前述比對物進行比對性試驗之情況下，申請者能提供合適之數據資料等；而以後者來說，就所謂成功進行橋接，在概念上，應指EMA對所執行之橋接性試驗做出「合適」之判斷，對此，其須注意者有：1.橋接所需之數據類型、2.就研究方法及可接受之橋接數據資料，將視個案而定等事項。故綜合來看，對已上市參照藥品之選擇，EMA在考量業者開發此類藥品所可能面臨之困難及須兼顧產品品質、安全及功效等前提下，乃採取一種較具彈性之管理策略。

        (二)生物相似性之建立

        依文件內容，就生物相似性之建立，應予留意之部分略有：1.對任何觀察出之差異，申請者負提出合理說明之義務，而若，前述差異具安全上利益時(如：具較低之免疫原性)，雖亦應提出解釋，但，此對主管機關作成具生物相似性之最終判斷，或不生影響；2.於整體開發過程中，宜採「階段式研究法」，並應以物理化學及生物等特性之比對性試驗，來做為最初之始點；3.就體內非臨床及臨床試驗之性質及範圍，應視其於前一步驟之試驗中所取得數據資料而定；4.各項試驗研究應具足夠之敏感度；5.就結構上較不複雜之生物相似性藥品，若能針對兩產品之物理化學特性及生物活性/效力，提出具說服力之佐證資料，且可從相關數據中，明確推論出兩者在功效及安全性上確具相似性時，或將無執行比對性臨床功效試驗之必要，不過，於著手執行此種簡化研究法前，仍應事先與主管機關進行討論。故整體來看，在擬減少不必要臨床試驗之思維下，針對結構上較為單純之此類藥品之開發，EMA提出了特殊之簡化研究開發模式，而這對業者來說，或將具一定之實益。

        總言之，基於此類藥品之性質複雜，加之，於不同國家之主管機關，對此類藥品不僅是在用詞概念上稍具差異外，就其管理上所採之原則及模式，亦未必一致，因此，要如何協助境內業者開發此類產品？又應如何與全球產業發展步伐維持同調？隨著最新技術及各界需求之發展來適度適時地修訂並置換相關規範，或甚至，在管理思維上迅速做出必要之調整，則是在觀察歐盟於近一兩年內，積極修訂並提出各項新版指引文件時，其所給予外界較為明顯之印象之一；而姑不論，於短期內，歐盟是否真能藉鼓促此類藥品發展之相關措施，來緩減其所面臨之經濟面挑戰，但從長期之角度來看，隨著各種在價格成本上較為低廉之此類藥品紛紛上市，對歐盟境內大眾健康照護品質之維持，及其生技醫療產業全球競爭力之不斷提升，或可創造出一定之貢獻。

參考資料：

1.For more information about the “Revised guideline on biosimilars containing biotechnology-derived proteins published for public consultation”, please refer to this website：http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/06/news_detail_001811.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

2. About the full text of “Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues”, available at this website：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/05/WC500127960.pdf

3. For more information about the “Concept paper on the revision of the guideline on similar biological medicinal product”, please refer to this website：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/11/WC500117987.pdf

4. About the full text of “Guideline on Similar Biological Medicinal Products”, available at this website：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/05/WC500142978.pdf

• 本文章已於生技與醫療器材期刊第170期刊載 詳細可至網站:http://tw.zinio.com/help/index.jsp 電子書平台下載~