Alex's Biolaw & Regulation Plaza

根據一份最新的報告指出，2006年，美國境內經FDA核准的150種生技藥品（如：Epogen（重組人類紅血球生成素）等蛋白質或胜肽成分的生技醫療藥品）的支出已高達400億美金。預計2009年時，將增加到900億美金。2014年時，全球將有多項暢銷生技藥品專利將屆，因此，預計將會釋出龐大的利潤，勢必再掀起各大藥廠之間激烈的市場競逐戰，由此可見，未來全球藥品市場對生技醫療藥品的依賴及需求，將逐漸增溫。
    事實上，目前全球各醫藥先進國家，對生物相似性藥品產業的發展與上市管理，都保持高度關注的態度，亦陸續提出相對應的措施。首先，歐洲藥品管理局（Eurepean Medicines Agency；簡稱EMEA）在2005~2007年間，針對生物相似性藥品在境內的上市管理，頒佈一系列的相關指引原則。其次，美國政府亦與FDA研商，在2007~2008年，提出多項關於生物相似性藥品上市管理的新草案（例如：2008年3月13日提出「生物相似性藥物上市法草案」【Pathway for Biosimilars Act】等）與相關指導原則及技術要求。   

生技學名藥市場用詞與定義不一致
    加拿大政府於日前亦草擬一份新技術指引原則，並與歐盟EMEA就治療用生技產品（Therapeutic products）及醫藥品（Medical products）相關資訊和文件建立交換機制，未來，加拿大政府亦將進一步針對食品藥物相關法規範進行修正。在我國，為確保國人用藥安全及促進台灣生技醫藥產業的發展，政府在2008年11月21日，由行政院衛生署正式公布「藥品查驗登記審查準則-生物相似性藥品查驗登記」。除了提供廠商未來申請生物相似性藥品上市審查的指引外，同時，一併將各類可能影響用藥安全的風險因子納入規範中，加以預防及管理。
    雖然，近年來，全球生技學名藥市場因各國醫療保健支出負擔沉重，加上許多暢銷藥品的專利將陸續到期，使得各方爭相競逐龐大的商業利益。不過，由於生技學名藥品在「功效」與「對人體所可能產生的影響」不易確認，且此類藥品在本質上便與傳統小分子的化學學名藥（Chemical Generic Drug）有所迥異，因此，導致各界對此類藥品產生認知上的差異。甚至，衍生出許多相似，但在意義上卻不盡相同的名稱，例如：一般稱為「生技學名藥」或「第二代生技藥品」等。 

對生物相似性藥品不同的理解衍生出不同定義
    諸如：加拿大政府採用「替代性蛋白質藥品」（Subsequent-Entry Protein Pharmaceutical；簡稱SEPP）、澳洲政府採用「治療等效藥品」（Therapeutically Equivalent Biologic；簡稱TEB）。歐洲藥品管理局（The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products；簡稱EMEA）採用「相似性生技醫療藥品」（Similar Biologic Medicinal Product；簡稱SBMP）、日本政府採用「第二代相似性生技藥品」（Follow On Similar Biologics）等多種不同的名稱。為方便理解，本文暫以生物相似性藥品稱之。
    除了用詞的歧異外，各國政府基於對生物相似性藥品不同的理解，也各自衍生出不同的定義。如：歐盟EMEA定義所謂的「生物相似性藥品」（Biosimilar）或「相似性生技醫療藥品」（Similar biological medicinal product）為一種新醫療用途的生技產品，其與已核准上市的參照藥品（Reference products）應在功效上「相似」（Similar）。 

    不過，相較於歐盟EMEA所採的生物相似性藥品的概念，美國FDA則將此種藥品定義為「第二代蛋白質藥品」（follow-on protein product；簡稱FOPP），其原因乃是FDA認為，生物相似性藥品其在品質、功效及安全等方面，皆無法「完全等同」已上市的參照藥品。因此，若直接稱此類藥品為生技學名藥品（Biogenerics），實在過於草率；因此，建議主張應稱為第二代或下一代蛋白質藥品比較適宜。 

WHO針對生物相似性藥品問題  提出因應措施 

    由此可知，因各國管理當局對生物相似性藥品所採用的定義、用詞不同，將衍生後續管理上的問題。例如：採「相似」（Similar）、「可互換性」（Interchangeable）或「可比性」（Comparability）等不同判定基準的概念下，各國主管機關所依據，用以判定該藥品是否可准予上市銷售的審查基準，將產生認定寬嚴不一的問題。在各界專家學者的強烈敦促下，WHO為解決各國對生物相似性藥品用詞定義不一致與相關的衍生問題，提出幾項重要的因應措施。

    首先，在參考美國、歐盟與加拿大等國的法規用詞後，WHO提出四種名稱，分別是：（1）Follow-on Biologicals(後簡稱FOB)、（2）Follow-on Protein Products、（3）Biosimilar Products與（4）Subsequent Entry Biologicals等，除可供國際間政府未來管理此類藥品之參考依據外，也期望能及時回應醫藥產業蓬勃發展下所產生之需求。

    其次， WHO為制訂生物相似性藥品相關的國際性規範與調和各國不一致的評估過程及規範標準；自2003年開始，即召開過多次治療用生技藥品評估法規的非正式專家會議（最近一次會議在2007年4月19-20日於日內瓦召開）。

應制定治療用生技藥品的品質標準

    期間，各國專家向WHO提出多項建議：（1）WHO應制定治療用生技藥品的品質標準與範圍；（2）敦促、協助各國加強對治療慢性疾病生技藥品技術指引文件的建立；（3）應彌補因生物相似性藥品快速發展，而產生的缺口；（4）對非臨床和臨床研究比較試驗的內容，應加以框限等。

    此外，專家還建議，WHO應著重於生物相似性藥品指引（即一般性原則）的制定，並關注此類藥品在上市前／後的風險管理、藥物警戒與追蹤等、且應就生物相似性藥品的可互換性（Interchangeability）提供「科學性」標準，以滿足當前國際間強烈的需求。

 針對前述專家所提的意見，WHO將採行的因應措施包括：（1）更新現行既有規範的標準；（2）制定可評估生技藥品風險與效益的標準（特別是FOB）；（3）持續推動新藥方面標準物質的開發（包括：理化測定用與生物活性測定），以保證藥品與原創參照藥品的可比性；（4）改善國際性非專利藥品命名制度（International Nonproprietary Name；簡稱INN）及相關法規範；（6）建立安全檢測方法與標準等方法，以因應當前國際間生技醫療藥品快速發展下所衍生的問題。

生物相似性藥品上市管理

 在全球各國為因應當前生物相似性藥品上市管理問題而紛紛立法、修法之際，我國實在不該自限於國際趨勢之外，應回頭檢視我國頒布的新準則內容。

尤其就可比性試驗原則、參考藥品、可比性試驗方法、理化特性、生物活性及免疫原性分析等方面，做出原則性規範，使我國與國際醫藥品的發展脈動更趨於一致。

 不過，該份準則中仍有數點值得關注：首先，在用詞定義方面，政府採用較類似歐盟EMEA對生物相似性藥品概念所下的定義，因此，日後在可比性試驗等相關試驗審查的判定上，主管機關將可能做出較為嚴格的裁決。為求程序經濟與國民用藥安全兩者間利益的平衡，規範中明文要求應將幾種可能的影響如：（1）考量受測藥品與參照藥品間可比性試驗不易；（2）運用評估分析與技術的多樣性與目前相關技術發展的限制等因素納入考量。

 不難窺見，在逐漸仰賴科學知識（Science Based）為基礎，進行生物相似性藥品上市管理的思維模式下，未來主管機在審查程序上的負擔，勢必將因此而漸趨增加。

乘著新一波生技醫藥浪潮借勢而起

 例如，對審查人員在科學專業知識的要求（即質方面的要求）、因隨試驗項目增加，增加需判讀分析的資料與數據（即量方面的增加）等。總言之，生物相似性藥品的開發與運用，已漸向全球蔓延，如何因應席捲而來的醫藥產業浪潮，讓國內生技與醫藥業得以乘勢而起，為當前政府應詳加思索的議題。

參考資料：

1. WHO Informal Consultation on Regulatory Evaluationof Therapeutic Biological Medicinal Products, April 19, 2007

http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/Final%20Biosimilar%20meeting%20Report%20for%20web%2013%20September%202007.pdf  

2. Health Canada releases draft Guidance on Subsequent Entry Biologics http://www.smart-biggar.ca/Assets/RxIPUpdate_Feb08.pdf  

3.  EXPERT COMMITTEE ON BIOLOGICAL STANDARDIZATION Geneva；

http://www.who.int/biologicals/expert_committee/BS2071%20LMWH.pdf  

4. BIOGENERICS: AN ANSWER TO HIGH PRICES OR HIGHLY RISKY BUSINESS?

http://www.asco.org/ASCO/Downloads/Cancer%20Policy%20and%20Clinical%20Affairs/Drug%20Saf  

ety/Policy%20in%20Focus%20-%20BIOGENERICS%20071707.pdf

5. Biogenerics at a crossroad.

http://www.knowledgeshareforums.com/PDFs/pv-1007/PV1007_Biogenerics.pdf

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