加拿大研擬生技仿效藥上市規範－Alex's Biolaw & Regulation Plaza

生技與醫療器材報導第127期 (文/孫世昌)

是生技醫藥產業的一顆蟠桃？抑或僅只是另一種烏托邦式的理想？根據醫藥品供應商Lonza Group Ltd.公司估算，未來全球生技仿效藥品市值，將高達900億美元；而於今(2009)年6月，日本厚生勞動省亦首次核准了一項由諾華公司(Novartis)所開發，可用於治療兒童生長激素功能不全(即透納氏症候群Turner Syndrome)、或因慢性腎功能不全所引發不正常發育疾病之生技仿效藥品Somatropin(為一種人類生長激素)之上市申請，甚至，以發展學名藥品為主之印度藥廠Ranbaxy Laboratories公司，亦早於2007年即宣布，將與Zenotech Laboratories公司，共同進行生技仿效藥品filgrastim(為一種Granulocyte-colony stimulation factor)之研發與銷售，並以成功打進歐洲藥品市場，來作為雙方合作之最終目標；此外，一位Kalorama分析師Melissa Elder也指出：為搶占全球生技仿效藥品潛在豐沛之商機，近年間，印度與中國大陸政府，正積極研擬此類藥品相關之管理規範，以因應全球趨勢並促進境內產業發展，由此可知，不論從各藥廠正積極研發各類生技仿效藥品，或從各醫藥先進國家政府加速其相應管理規範之增修訂等角度來看，全球政府與各大藥廠，皆正致力於克服眼下發展此類藥品所遭遇之重重阻礙與挑戰，以期能順利趕搭此班生技產業之黃金列車。

承前，由於此類藥品之基本性質複雜，及原專利藥品廠商與仿效品廠商間利益尚難輕易衡平等因素，導致各醫藥先進國家政府，在研擬此類藥品之上市規範時，面臨到諸多挑戰，例如美國政府於2007-2009年間，雖研提「病患保護與新創生物醫療藥品法案」（Patient Protection and Innovative Biologic Medicines Act, H.R. 1956）與「生物製品價格競爭與創新法」（Biologics Price Competition and Innovation Act of 2007, S. 1695；簡稱BPCIA）等多項新法草案，然，卻因受前述等等因素之影響，而仍遲遲未有任一草案能通過表決；鑑於此，加拿大政府遂決定採不同於其他醫藥先進國家對此類藥品之管理思維，於2009(今)年3月26日，公布了一份新上市指引手則(即Draft Guidance for Sponsors：Information and Submission Requirements for Subsequent Entry Biologics；後簡稱SEB藥品)，除欲擬為加國確立基本規範原則外，亦擬為業者提供日後申請此類上市查驗時之參考依據。而基於加拿大此項新公布之管理規範，其背後所採之管理思維略與歐、美等國不同，故理論上，確有進一步瞭解並加以掌握之必要。

觀察加拿大政府所公布之新SEB藥品上市管理指引手冊內容，可知，其就管理架構、藥品定義、查驗時應檢附資料、及SEB藥品之智財保護等方面作出規定；首先，就整體管理架構而言，乃是加國政府於考量其整體醫藥品發展政策後，再以科學性與法規性等原則為基礎，將SEB藥品管理規範，併入既有食品藥物管理法下；換言之，SEB基本管理架構之建立，初步是參考既有法規範體系下，對生技藥品、化學藥品、或化學學名藥品等管理架構後，再進一步考量此類藥品之基本性質而訂。其次，就藥品定義而言，加拿大衛生部(Health Canada)認為，雖然此類藥品之上市時點，乃是於生技專利藥品專利期限到期之後，然，基於生技藥品複雜之性質，於仿製時，實不若化學藥品般容易；因此，不可遽依其上市時點特殊，而視其為一種生技學名藥品(Biogenerics)；換言之，加國政府，對此類於安全性與效果等方面，皆無法完全等同於原上市參照藥品之SEB藥品之管理態度，除於概念上強調：所謂SEB藥品，乃是一種於生技專利藥品到期後，方上市銷售之一項生技藥品(即Subsequent Entry Biologics之意涵)外；於管理上，也明確規定，於進行查驗時，將無國內既有對學名藥品管理規範之適用，並應依視個案而分別審查之(Case by case)。再者，就查驗時應檢附資料而言，乃於規範中要求業者，應滿足加拿大聯邦食品藥物管理法第C.08.002節中關於「妥適性資料」(Sufficient Information)之規定，並應主動向主管機關提供查驗時所需之相關資料；而由於管理此類藥品之核心原則，乃取決於SEB藥品與適合(Suitable)之已上市參照藥品兩者間，在功效與安全性等方面確具高度之相似性(Highly Similarity)，因此，業者除須繳交該藥品完整之化學與製造資料外(Chemical & Manufacture data)，亦應提交可資證明該藥品與參照藥品間，確具高度相似性之試驗數據，以作為主管機關做成核駁決定之依據。最後，是就SEB藥品之智財保護而言，加國政府乃套用食品藥物管理規範下既有之管理機制，大致上可略分為如後諸點：一者、是就資料專屬保護方面：為保障原專利藥廠權益，並促進業者進行醫藥品之研發創新，加國政府乃於新規範草案中，給予原生技專利藥廠8年之資料專屬保護期限，且於原生技藥品上市後 6年內，主管機關將不接受任一項SEB藥品之申請；而另一者、則是援引既有藥品專利連結機制：為減免生技專利藥廠與SEB藥廠間可能產生之侵權爭議，及促進藥品專利資訊透明化，加拿大健康部於2009年4月，另公布了一項已專利藥品規則指引手冊(即Patented Medicines【Notice of Compliance】Regulation)，以強化對加國對藥品智財方面之管理。而除前述措施外，加國政府另也透過其他相關機制如：(1)建立查驗前溝通機制、與(2)縮減上市時程等，來促進加國此項藥品之發展；不過，須強調者是，就前述SEB藥品藥品之上市審查程序而言，其雖不適用加國既有關於學名藥品之簡化上市程序等規定，不過，為縮減此類藥品上市時程與減低廠商所需擔負之成本，加國政府仍參考原學名藥品上市簡化程序規定，制定出SEB藥品所專屬之上市管理規範，故自業者提出上市查驗申請之時點起，至取得上市核准之日止，其所需耗費之時間，仍將較新藥品上市查驗為少。

在簡要介紹加拿大政府所公布之新SEB藥品上市管理指引手冊內容後，大致上，略有幾項重點如：(1)SEB藥品管理態度、(2)資料保護與(3)既有專利連結制度之套用等部分，值得加以關注：首先，就(1)對SEB藥品管理態度而言：由於此類藥品之性質難定，故加國政府乃從大眾用藥安全之角度切入，以藥品之安全性作為首要之考量，而在此種思維下，乃要求主管機關對此類藥品之查驗，應比照新藥，並於新規範中要求業者，應提交完整之C&M資料、臨床試驗資料，及其他與上市參照藥品之可比性資料(Comparability Data)，以保障用藥安全；惟，由於此類藥品其於本質上，非真正之生技新藥，而僅是政府於安全性方面之管控，比照新藥而已，故亦於規範中明文，禁止將SEB藥品作為查驗時所需之上市參照藥品(Reference Product)使用；此外，為減輕業者查驗時之負擔，加國政府乃放寬業者選擇上市參照藥品之範疇，亦即，採有條件地准許業者，得選擇非於加拿大境內銷售之國外上市藥品，作為SEB藥品查驗時所需之上市參照藥品使用。其次，就(2)資料保護而言：為保障原生技專利藥品廠商權益，加國政府對其所提供之試驗資料，提供一定保護期限(見前述)，不過，由於先前其國內各界，對於究應將何種資料納入保護範圍之問題，未達成一致之意見，例如：有專家認為，就作為相似度比對參照藥品之試驗資料，不論該試驗資料是否置於公領域中(Public Domain)，皆應納入保護；而另有專家則認為，作為相似度比對參照藥品之試驗資料，其保護範圍不應擴及至存放於公領域之試驗資料；而不管將來決定為何？皆將對生技專利藥廠與SEB藥廠，產生一定之衝擊與影響，甚至，也將可能進一步改變加國醫藥產業對公領域資源原有之態度與思維。再者，就(3)既有專利連結制度之套用而言：新規範明定，SEB藥品申請者，原則上屬並擔負第二人(Second Person)責任，同時，亦應擇採後述如：所涉原專利藥廠之專利期限屆至、依加拿大食品藥物管理法規定(C.01.014)原藥品鑑識號碼(Identification Number)已被取消、或依加拿大專利法規定(Section 60【1】)經判定所涉專利為無效等規定提出上市申請；故從加國政府要求SEB藥品上市申請者，擔負第二人責任，以及其申請所依循之途徑來看，加國政府對SEB藥品智財方面之管理，乃係參考過往對化學學名藥品之管理模式架構而成。而整體以言，其對於SEB業者是否具足夠之誘因？又或者，加國政府日後是否將考慮，給予業者一定之市場獨佔期限？或運用其他機制來強化境內業者朝此類藥品開發之意願？則或將是後續值得關注之一項重點之一。

參考資料